Farmakokinetik af enkelte og gentagne orale doser af trametinib hos kinesiske forsøgspersoner med solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Forudsat underskrevet skriftlig informeret samtykke
• Mænd og kvinder ≥18 år (på det tidspunkt, hvor samtykke indhentes).
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer, melanompatienter vil være kvalificerede, hvis BRAF V600-mutation blev bekræftet i tumorvævet af kvalificerede kliniske laboratorier. Sygdommen reagerer ikke på standardbehandlinger, eller for hvilke der ikke findes nogen godkendt eller helbredende behandling.
• Performance Status score på 0 eller 1 i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaen.
• Tilstrækkelig basislinjeorganfunktion defineret ved: Absolut neutrofiltal (ANC): >=1.200/mikroliter (uL); Hæmoglobin: >=9 gram (g)/deciliter (dL); Blodplader: >=75.000/ul; Protrombintid/ International normaliseringsforhold og aktiveret partiel tromboplastintid: <=1,5 x øvre normalgrænse (ULN); Total bilirubin: <=1,5 x ULN; Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase: <=2,5 x ULN; Beregnet kreatininclearance (Beregn kreatininclearance ved hjælp af standard Cockcroft-Gault-formel): >=50 milliliter (mL)/minut (min) eller 24-timers urin-kreatininclearance>=50 ml/min; Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF): >/= 50 % LVEF i tilfælde af, at der ikke er etableret en nedre normalgrænse (LLN) for en given institution.
• I stand til at sluge og bibeholde oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorption, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm. Forsøgspersoner med tidligere Whipple-procedure (pancreaticoduodenektomi) er kvalificerede (hvis de opfylder ovenstående kriterier).
• Mænd med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal enten have foretaget en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge effektiv prævention fra tidspunktet for den første dosis trametinib til 16 uger efter den sidste dosis trametinib.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen og acceptere at bruge effektiv prævention fra 14 dage før tilmelding, i hele behandlingsperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen .

Ekskluderingskriterier:

• Drægtig eller ammende kvinde.
• Historie om en anden malignitet. Undtagelse: Forsøgspersoner, der har været sygdomsfrie i 5 år, eller forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft eller med succes behandlet in situ karcinom er kvalificerede.
• Brug af et forsøgslægemiddel inden for 28 dage eller fem halveringstider, alt efter hvad der er længst forud for den første dosis af trametinib.
• Tidligere behandling med en MEK-hæmmer.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen, eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller sub-investigatorens mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis.

• Nuværende brug af en forbudt medicin som beskrevet i afsnit 10.2.

  •Kolonistimulerende faktorer som filgrastim er forbudt under behandling som en profylaktisk behandling.

• Enhver større operation, strålebehandling eller immunterapi inden for 21 dage før påbegyndelse af trametinib. Kemoterapiregimer med forsinket toksicitet inden for 21 dage før påbegyndelse af trametinib (42 dage for tidligere nitrosourea eller mitomycin C). Kemoterapibehandlinger givet kontinuerligt eller på ugentlig basis med begrænset potentiale for forsinket toksicitet inden for de to uger før påbegyndelse af trametinib.

Bemærk: Brug af bisfosfonater betragtes som støttende behandling, og deres brug er tilladt.

• Anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR):

  • Ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret systemisk sygdom, såsom hypertension, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer).
  • Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for RVO eller CSR såsom:
  • Bevis på ny optisk skive-cupping
  • Bevis på nye synsfeltdefekter på automatiseret perimetri
  • Intraokulært tryk > 21 mm Hg målt ved tonografi

• Symptomatiske eller ukontrollerede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller rygmarvskompression.

  • Forsøgspersoner, der tidligere er behandlet for disse tilstande, og som har haft en stabil sygdom i centralnervesystemet (CNS), er asymptomatiske og ikke-kortikosteroider eller er på stabil dosis af kortikosteroider i mindst 1 måned forud for undersøgelsesdag 1, er kvalificerede.
  • Forsøgspersoner er ikke kvalificerede til at modtage enzyminducerende antiepileptiske lægemidler (EIAED'er).
• QTc B ≥ 480 msek.
• Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 24 uger.
• Anamnese eller tegn på nuværende ≥ Klasse II kongestiv hjerteinsufficiens som defineret af New York Heart Association.

• Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier.

  • Forsøgspersoner med kontrolleret atrieflimren i >1 måned før studiedag 1 er kvalificerede.

• Anamnese med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion.

  • Forsøgspersoner med laboratoriebeviser for clearet HBV og/eller HCV vil være tilladt, hvilket defineres som HBs-antigen-negativ og HBV-DNA-negativ (HBV-DNA-resultat er obligatorisk, hvis både eller enten HBc- og HBs-antistof er positivt); og HCV-antistof er negativt.

• Anamnese med HIV-infektion.
• Bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. ustabil eller ukompenseret åndedræts-, lever-, nyre- eller hjertesygdom).
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for dimethylsulfoxid (DMSO).
• Alle alvorlige eller ustabile allerede eksisterende medicinske tilstande (bortset fra malignitets-undtagelser specificeret ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer.