Farmacocinetica di dosi orali singole e ripetute di trametinib in soggetti cinesi con tumori solidi

Criterio di inclusione:

• Fornito consenso informato scritto firmato
• Maschi e femmine di età ≥18 anni (al momento in cui si ottiene il consenso).
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di tumori solidi localmente avanzati o metastatici, i soggetti con melanoma saranno idonei se la mutazione BRAF V600 è stata confermata nel tessuto tumorale da laboratori clinici qualificati. La malattia non risponde alle terapie standard o per la quale non esiste una terapia approvata o curativa.
• Punteggio del Performance Status di 0 o 1 secondo la scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
• Adeguata funzione d'organo al basale definita da: Conta assoluta dei neutrofili (ANC): >=1.200 /microlitro (uL); Emoglobina: >=9 grammi (g)/decilitro (dL); Piastrine: >=75.000 /uL; Tempo di protrombina/rapporto internazionale di normalizzazione e tempo di tromboplastina parziale attivata: <=1,5 x limite superiore della norma (ULN); Bilirubina totale: <=1,5 x ULN; Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi: <=2,5 x ULN; Clearance della creatinina calcolata (calcolare la clearance della creatinina utilizzando la formula standard di Cockcroft-Gault): >=50 millilitri (ml)/minuto (min) o clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >=50 ml/min; Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF): >/= 50% LVEF nel caso in cui non sia stato stabilito il limite inferiore della norma (LLN) per una data istituzione.
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino. I soggetti con precedente procedura di Whipple (pancreaticoduodenectomia) sono idonei (se soddisfano i criteri di cui sopra).
• Gli uomini con una partner di sesso femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o accettare di utilizzare una contraccezione efficace dal momento della prima dose di trametinib fino a 16 settimane dopo l'ultima dose di trametinib.
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio e accettare di utilizzare una contraccezione efficace da 14 giorni prima dell'arruolamento, per tutto il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio .

Criteri di esclusione:

• Femmina incinta o in allattamento.
• Storia di un altro tumore maligno. Eccezione: sono ammissibili i soggetti che sono stati liberi da malattia per 5 anni o soggetti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo.
• Uso di un farmaco sperimentale entro 28 giorni o cinque emivite, qualunque sia il periodo più lungo prima della prima dose di trametinib.
• Precedente trattamento con un inibitore MEK.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o suoi componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del sub-ricercatore, controindica la loro partecipazione.
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite.

• Uso corrente di un farmaco proibito come descritto nella Sezione 10.2.

  •I fattori stimolanti le colonie come il filgrastim sono proibiti durante il trattamento come gestione profilattica.

• Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia o immunoterapia entro 21 giorni prima dell'inizio di trametinib. Regimi chemioterapici con tossicità ritardata entro 21 giorni prima dell'inizio di trametinib (42 giorni per nitrosourea o mitomicina C precedenti). Regimi chemioterapici somministrati in modo continuo o su base settimanale con potenziale limitato di tossicità ritardata nelle due settimane precedenti l'inizio di trametinib.

Nota: l'uso di bifosfonati è considerato terapia di supporto e il loro uso è consentito.

• Storia o evidenza attuale / rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR):

  • glaucoma non controllato o ipertensione oculare, malattia sistemica non controllata come ipertensione, diabete mellito o anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità).
  • Patologia retinica visibile valutata dall'esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per RVO o CSR come:
  • Evidenza di una nuova coppettazione del disco ottico
  • Evidenza di nuovi difetti del campo visivo sulla perimetria automatizzata
  • Pressione intraoculare > 21 mm Hg misurata mediante tonografia

• Metastasi leptomeningee o cerebrali sintomatiche o incontrollate o compressione del midollo spinale.

  • I soggetti precedentemente trattati per queste condizioni che hanno avuto una malattia del sistema nervoso centrale (SNC) stabile sono asintomatici e senza corticosteroidi o sono in dose stabile di corticosteroidi per almeno 1 mese prima dello studio Giorno 1 sono ammissibili.
  • I soggetti non sono idonei a ricevere farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED).
• QTc B ≥ 480 msec.
• Storia di sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent nelle ultime 24 settimane.
• Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso ≥ Classe II come definita dalla New York Heart Association.

• Anamnesi o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative in corso.

  • Sono ammissibili i soggetti con fibrillazione atriale controllata per >1 mese prima del giorno 1 dello studio.

• Storia di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).

  • Saranno ammessi soggetti con evidenza di laboratorio di HBV e/o HCV eliminati, definiti come negativi all'antigene HBs e negativi al DNA dell'HBV (il risultato del DNA dell'HBV è obbligatorio se entrambi o uno degli anticorpi HBc e HBs sono positivi); e l'anticorpo HCV è negativo.

• Storia dell'infezione da HIV.
• Evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate (ad esempio, malattie respiratorie, epatiche, renali o cardiache instabili o non compensate).
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia al dimetilsolfossido (DMSO).
• Qualsiasi condizione medica preesistente grave o instabile (a parte le eccezioni di malignità sopra specificate), disturbi psichiatrici o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.