Farmacocinética de doses orais únicas e repetidas de trametinibe em indivíduos chineses com tumores sólidos

Critério de inclusão:

• Fornecido consentimento informado por escrito assinado
• Homens e mulheres ≥18 anos de idade (no momento em que o consentimento é obtido).
• Diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos, os indivíduos com melanoma serão elegíveis se a mutação BRAF V600 for confirmada no tecido tumoral por laboratórios clínicos qualificados. A doença não responde às terapias padrão ou para a qual não há terapia aprovada ou curativa.
• Pontuação do status de desempenho de 0 ou 1 de acordo com a escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Função de órgão basal adequada definida por: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): >=1.200 /microlitro (uL); Hemoglobina: >=9 gramas (g)/decilitro (dL); Plaquetas: >=75.000 /uL; Tempo de protrombina/ Razão de normalização internacional e tempo de tromboplastina parcial ativada: <=1,5 x Limite Superior do Normal (LSN); Bilirrubina total: <=1,5 x LSN; Aspartato aminotransferase e Alanina aminotransferase: <=2,5 x LSN; Depuração de creatinina calculada (Calcule a depuração de creatinina usando a fórmula padrão de Cockcroft-Gault): >=50 mililitros (mL)/minuto (min) ou depuração de creatinina na urina de 24 horas>=50 mL/min; Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE): >/= 50% FEVE caso não haja limite inferior de normalidade (LLN) estabelecido para uma determinada instituição.
• Capaz de engolir e reter medicamentos administrados por via oral e não apresentar nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos. Indivíduos com procedimento de Whipple anterior (pancreaticoduodenectomia) são elegíveis (se atenderem aos critérios acima).
• Homens com uma parceira em idade fértil devem ter feito vasectomia anteriormente ou concordar em usar métodos contraceptivos eficazes desde o momento da primeira dose de trametinibe até 16 semanas após a última dose de trametinibe.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a primeira dose do tratamento do estudo e concordar em usar métodos contraceptivos eficazes desde 14 dias antes da inscrição, durante todo o período de tratamento e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo .

Critério de exclusão:

• Fêmea Grávida ou Lactante.
• História de outra malignidade. Exceção: Indivíduos que estão livres de doença há 5 anos, ou indivíduos com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis.
• Uso de um medicamento experimental dentro de 28 dias ou cinco meias-vidas, o que for mais longo antes da primeira dose de trametinibe.
• Tratamento prévio com um inibidor de MEK.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamento ou outra alergia que, na opinião do investigador ou subinvestigador, contra-indica sua participação.
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite.

• Uso atual de um medicamento proibido conforme descrito na Seção 10.2.

  •Fatores estimuladores de colônias, como filgrastim, são proibidos durante o tratamento como tratamento profilático.

• Qualquer grande cirurgia, radioterapia ou imunoterapia no período de 21 dias antes do início de trametinibe. Regimes de quimioterapia com toxicidade tardia dentro de 21 dias antes do início de trametinibe (42 dias para nitrosourea ou mitomicina C anteriores). Regimes de quimioterapia administrados continuamente ou semanalmente com potencial limitado para toxicidade tardia nas duas semanas anteriores ao início de trametinib.

Nota: O uso de bisfosfonatos é considerado tratamento de suporte e seu uso é permitido.

• Histórico ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central (CSR):

  • Glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, doença sistêmica não controlada, como hipertensão, diabetes mellitus ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade).
  • Patologia retiniana visível avaliada por exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para RVO ou CSR, como:
  • Evidência de nova escavação do disco óptico
  • Evidência de novos defeitos de campo visual na campimetria automatizada
  • Pressão intraocular > 21 mm Hg medida por tonografia

• Metástases leptomeníngeas ou cerebrais sintomáticas ou descontroladas ou compressão da medula espinhal.

  • Indivíduos previamente tratados para essas condições que tiveram doença estável do sistema nervoso central (SNC) são assintomáticos e sem corticosteróides, ou estão em dose estável de corticosteróides por pelo menos 1 mês antes do dia 1 do estudo são elegíveis.
  • Os indivíduos não são elegíveis para receber drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAEDs).
• QTc B ≥ 480 mseg.
• História de síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana ou colocação de stent nas últimas 24 semanas.
• História ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual ≥ Classe II, conforme definido pela New York Heart Association.

• História ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais.

  • Indivíduos com fibrilação atrial controlada por >1 mês antes do dia 1 do estudo são elegíveis.

• Histórico de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV).

  • Indivíduos com evidência laboratorial de HBV e/ou HCV eliminados serão permitidos, definidos como antígeno HBs negativo e HBV DNA negativo (resultado de HBV DNA é obrigatório se ambos ou anticorpos HBc e HBs forem positivos); e o anticorpo HCV é negativo.

• Histórico de infecção pelo HIV.
• Evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, doenças respiratórias, hepáticas, renais ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas).
• Tiver uma reação conhecida de hipersensibilidade imediata ou retardada ou idiossincrasia ao dimetil sulfóxido (DMSO).
• Quaisquer condições médicas pré-existentes graves ou instáveis ​​(além das exceções de malignidade especificadas acima), distúrbios psiquiátricos ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.