Pharmakokinetik einzelner und wiederholter oraler Dosen von Trametinib bei chinesischen Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung vorgelegt
• Männer und Frauen ≥ 18 Jahre (zum Zeitpunkt der Einholung der Einwilligung).
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose lokal fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumoren. Melanompatienten sind teilnahmeberechtigt, wenn die BRAF-V600-Mutation im Tumorgewebe durch qualifizierte klinische Labore bestätigt wurde. Die Krankheit spricht nicht auf Standardtherapien an oder es gibt keine zugelassene oder heilende Therapie.
• Leistungsstatuswert von 0 oder 1 gemäß der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Angemessene Grundfunktion der Organe, definiert durch: Absolute Neutrophilenzahl (ANC): >=1.200 /Mikroliter (uL); Hämoglobin: >=9 Gramm (g)/Deziliter (dL); Blutplättchen: >=75.000 /uL; Prothrombinzeit/Internationales Normalisierungsverhältnis und aktivierte partielle Thromboplastinzeit: <=1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Gesamtbilirubin: <=1,5 x ULN; Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase: <=2,5 x ULN; Berechnete Kreatinin-Clearance (Berechnung der Kreatinin-Clearance anhand der Standardformel von Cockcroft-Gault): >=50 Milliliter (ml)/Minute (min) oder 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >=50 ml/min; Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF): >/= 50 % LVEF, falls es für eine bestimmte Einrichtung keine etablierte Untergrenze des Normalwerts (LLN) gibt.
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten und weist keine klinisch bedeutsamen gastrointestinalen Anomalien auf, die die Absorption beeinträchtigen könnten, wie z. B. ein Malabsorptionssyndrom oder eine größere Magen- oder Darmresektion. Probanden mit vorherigem Whipple-Eingriff (Pankreatikoduodenektomie) sind teilnahmeberechtigt (sofern die oben genannten Kriterien erfüllt sind).
• Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen sich entweder einer vorherigen Vasektomie unterzogen haben oder einer wirksamen Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der ersten Trametinib-Dosis bis 16 Wochen nach der letzten Trametinib-Dosis zustimmen.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, ab 14 Tagen vor der Einschreibung, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden .

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frau.
• Geschichte einer anderen bösartigen Erkrankung. Ausnahme: Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die seit 5 Jahren krankheitsfrei sind, oder Probanden mit einer Vorgeschichte von vollständig reseziertem nicht-melanozytärem Hautkrebs oder einem erfolgreich behandelten In-situ-Karzinom.
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Trametinib-Dosis.
• Vorherige Behandlung mit einem MEK-Hemmer.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Bestandteile davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder Unterprüfers eine Kontraindikation für deren Teilnahme darstellen.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis.

• Derzeitiger Gebrauch eines verbotenen Medikaments, wie in Abschnitt 10.2 beschrieben.

  •Koloniestimulierende Faktoren wie Filgrastim sind während der Behandlung als prophylaktische Maßnahme verboten.

• Jede größere Operation, Strahlentherapie oder Immuntherapie innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Trametinib-Therapie. Chemotherapieschemata mit verzögerter Toxizität innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Trametinib-Therapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoff- oder Mitomycin C-Therapie). Kontinuierlich oder wöchentlich verabreichte Chemotherapien mit begrenztem Potenzial für verzögerte Toxizität innerhalb der zwei Wochen vor Beginn der Trametinib-Therapie.

Hinweis: Die Verwendung von Bisphosphonaten gilt als unterstützende Behandlung und ist zulässig.

• Anamnese oder aktuelle Hinweise/Risiko eines Netzhautvenenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR):

  • Unkontrolliertes Glaukom oder Augenhypertonie, unkontrollierte systemische Erkrankungen wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte.
  • Sichtbare Netzhautpathologie, wie durch eine augenärztliche Untersuchung beurteilt, die als Risikofaktor für RVO oder CSR gilt, wie zum Beispiel:
  • Hinweise auf eine neue Schröpfung des Sehnervenkopfes
  • Hinweise auf neue Gesichtsfelddefekte bei automatisierter Perimetrie
  • Augeninnendruck > 21 mm Hg, gemessen durch Tonographie

• Symptomatische oder unkontrollierte leptomeningeale oder Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression.

  • Teilnahmeberechtigt sind Personen, die zuvor wegen dieser Erkrankungen behandelt wurden und eine stabile Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) hatten, asymptomatisch sind und keine Kortikosteroide einnehmen oder mindestens einen Monat vor Studientag 1 eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten.
  • Die Probanden sind nicht berechtigt, enzyminduzierende Antiepileptika (EIAEDs) zu erhalten.
• QTc B ≥ 480 ms.
• Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb der letzten 24 Wochen.
• Anamnese oder Nachweis einer aktuellen Herzinsuffizienz ≥ Klasse II gemäß der Definition der New York Heart Association.

• Anamnese oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien.

  • Teilnehmer mit kontrolliertem Vorhofflimmern seit mehr als einem Monat vor Studientag 1 sind teilnahmeberechtigt.

• Vorgeschichte einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).

  • Probanden mit Labornachweisen von gelöschtem HBV und/oder HCV werden zugelassen, was als HBs-Antigen-negativ und HBV-DNA-negativ definiert ist (HBV-DNA-Ergebnis ist obligatorisch, wenn beide oder einer der HBc- und HBs-Antikörper positiv ist); und der HCV-Antikörper ist negativ.

• Vorgeschichte einer HIV-Infektion.
• Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. instabile oder nicht kompensierte Atemwegs-, Leber-, Nieren- oder Herzerkrankungen).
• Sie haben eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenart gegenüber Dimethylsulfoxid (DMSO).
• Alle schwerwiegenden oder instabilen Vorerkrankungen (mit Ausnahme der oben genannten Ausnahmen für bösartige Erkrankungen), psychiatrische Störungen oder andere Erkrankungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienabläufe beeinträchtigen könnten.