Farmakokinetyka pojedynczych i powtarzanych dawek doustnych trametynibu u chińskich pacjentów z guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Dostarczono podpisaną pisemną świadomą zgodę
• Mężczyźni i kobiety w wieku ≥18 lat (w momencie uzyskania zgody).
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego guza litego, pacjenci z czerniakiem kwalifikują się, jeśli mutacja BRAF V600 została potwierdzona w tkance guza przez wykwalifikowane laboratoria kliniczne. Choroba nie reaguje na standardowe terapie lub dla której nie ma zatwierdzonej lub leczniczej terapii.
• Wynik stanu sprawności 0 lub 1 zgodnie ze skalą Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Odpowiednia wyjściowa czynność narządów określona przez: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC): >=1200 /mikrolitr (ul); Hemoglobina: >=9 gramów (g)/dl; płytki krwi: >=75 000 /ul; Czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik normalizacji i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji: <=1,5 x górna granica normy (GGN); Bilirubina całkowita: <=1,5 x GGN; Aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa: <=2,5 x GGN; Obliczony klirens kreatyniny (klirens kreatyniny można obliczyć za pomocą standardowego wzoru Cockcrofta-Gaulta): >=50 mililitrów (ml)/minutę (min) lub 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu >=50 ml/min; Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF): >/= 50% LVEF w przypadku braku ustalonej dolnej granicy normy (DGN) dla danej placówki.
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie i nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit. Pacjenci po wcześniejszej operacji Whipple'a (pankreatoduodenektomia) kwalifikują się (jeśli spełniają powyższe kryteria).
• Mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą mieć wcześniej wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji od czasu przyjęcia pierwszej dawki trametynibu do 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki trametynibu.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od przyjęcia pierwszej dawki badanego leku i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji od 14 dni przed włączeniem do badania, przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku .

Kryteria wyłączenia:

• Kobieta w ciąży lub karmiąca.
• Historia innego nowotworu złośliwego. Wyjątek: Pacjenci, którzy nie chorowali przez 5 lat lub pacjenci z całkowicie usuniętym nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie lub z powodzeniem leczonym rakiem in situ kwalifikują się.
• Stosowanie badanego leku w ciągu 28 dni lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy przed podaniem pierwszej dawki trametynibu.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem MEK.
• Historia wrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub ich składników lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub badacza podrzędnego stanowi przeciwwskazanie do ich udziału.
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc.

• Bieżące stosowanie zabronionego leku, jak opisano w sekcji 10.2.

  • Czynniki stymulujące wzrost kolonii, takie jak filgrastym, są zabronione podczas leczenia jako postępowanie profilaktyczne.

• Jakakolwiek poważna operacja, radioterapia lub immunoterapia w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia trametynibem. Schematy chemioterapii z opóźnioną toksycznością w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia trametynibem (42 dni w przypadku wcześniejszego podawania nitrozomocznika lub mitomycyny C). Schematy chemioterapii podawane w sposób ciągły lub co tydzień z ograniczonym potencjałem opóźnionej toksyczności w ciągu dwóch tygodni przed rozpoczęciem leczenia trametynibem.

Uwaga: Stosowanie bisfosfonianów jest uważane za leczenie wspomagające i ich stosowanie jest dozwolone.

• Historia lub aktualne dowody / ryzyko zakrzepu żyły siatkówki (RVO) lub centralnej retinopatii surowiczej (CSR):

  • Niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, taka jak nadciśnienie, cukrzyca lub zespoły nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie).
  • Widoczna patologia siatkówki oceniana w badaniu okulistycznym, która jest uważana za czynnik ryzyka RVO lub CSR, taka jak:
  • Dowód na nowe bańki tarczy nerwu wzrokowego
  • Dowód nowych defektów pola widzenia na zautomatyzowanej perymetrii
  • Ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mm Hg mierzone za pomocą tonografii

• Objawowe lub niekontrolowane przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu lub ucisk na rdzeń kręgowy.

  • Pacjenci wcześniej leczeni z powodu tych schorzeń, którzy mieli stabilną chorobę ośrodkowego układu nerwowego (OUN), są bezobjawowi i nie przyjmują kortykosteroidów lub otrzymują stabilną dawkę kortykosteroidów przez co najmniej 1 miesiąc przed dniem 1 badania, kwalifikują się.
  • Pacjenci nie kwalifikują się do otrzymywania leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy (EIAED).
• QTcB ≥ 480 ms.
• Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu ostatnich 24 tygodni.
• Wywiad lub dowód obecnej zastoinowej niewydolności serca ≥ klasy II, zgodnie z definicją New York Heart Association.

• Historia lub dowody na obecne klinicznie istotne niekontrolowane zaburzenia rytmu.

  • Kwalifikują się osoby z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez ponad 1 miesiąc przed dniem 1 badania.

• Historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).

  • Osoby z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem HBV i/lub HCV zostaną dopuszczone do badania, co definiuje się jako antygen HBs i DNA HBV (wynik DNA HBV jest obowiązkowy, jeśli oba lub oba przeciwciała HBc i HBs są dodatnie); a przeciwciała HCV są ujemne.

• Historia zakażenia wirusem HIV.
• Dowody ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych (np. niestabilna lub niewyrównana choroba układu oddechowego, wątroby, nerek lub serca).
• Mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na sulfotlenek dimetylu (DMSO).
• Wszelkie poważne lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia (oprócz wyjątków dotyczących nowotworów złośliwych określonych powyżej), zaburzenia psychiczne lub inne stany, które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.