Farmakokinetika jednotlivých a opakovaných perorálních dávek trametinibu u čínských subjektů se solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Poskytl podepsaný písemný informovaný souhlas
• Muži a ženy ve věku ≥ 18 let (v době získání souhlasu).
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza lokálně pokročilých nebo metastatických solidních nádorů, pacienti s melanomem budou způsobilí, pokud byla mutace BRAF V600 v nádorové tkáni potvrzena kvalifikovanými klinickými laboratořemi. Onemocnění nereaguje na standardní terapie nebo pro které neexistuje žádná schválená nebo kurativní terapie.
• Skóre stavu výkonnosti 0 nebo 1 podle stupnice Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Adekvátní výchozí orgánová funkce definovaná: Absolutním počtem neutrofilů (ANC): >=1 200 /mikrolitr (ul); Hemoglobin: >=9 gramů (g)/decilitr (dl); Krevní destičky: >=75 000 /ul; Protrombinový čas/poměr mezinárodní normalizace a aktivovaný parciální tromboplastinový čas: <=1,5 x horní hranice normálu (ULN); Celkový bilirubin: <=1,5 x ULN; Aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza: <=2,5 x ULN; Vypočítaná clearance kreatininu (Vypočítejte clearance kreatininu pomocí standardního Cockcroft-Gaultova vzorce): >=50 mililitrů (ml)/minutu (min) nebo clearance kreatininu za 24 hodin v moči >=50 ml/min; Ejekční frakce levé komory (LVEF): >/= 50 % LVEF v případě, že pro danou instituci není stanovena dolní hranice normálu (LLN).
• Je schopen polykat a zadržovat perorálně podávané léky a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev. Subjekty s předchozí Whippleovou procedurou (pankreatoduodenektomie) jsou způsobilé (pokud splňují výše uvedená kritéria).
• Muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce od doby první dávky trametinibu do 16 týdnů po poslední dávce trametinibu.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od první dávky studované léčby a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce 14 dnů před zařazením do studie, po celou dobu léčby a 4 měsíce po poslední dávce studované léčby .

Kritéria vyloučení:

• Těhotná nebo kojící žena.
• Anamnéza jiné malignity. Výjimka: Subjekty, které byly bez onemocnění po dobu 5 let, nebo subjekty s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže nebo úspěšně léčené in situ karcinomem jsou způsobilé.
• Použití hodnoceného léku během 28 dnů nebo pěti poločasů, podle toho, co je delší před první dávkou trametinibu.
• Předchozí léčba inhibitorem MEK.
• Anamnéza citlivosti na kteroukoli studovanou medikaci nebo její složky nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo dílčího zkoušejícího kontraindikuje jejich účast.
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze.

• Současné užívání zakázaných léků, jak je popsáno v části 10.2.

  •Faktory stimulující kolonie, jako je filgrastim, jsou během léčby jako profylaktická léčba zakázány.

• Jakýkoli větší chirurgický zákrok, radioterapie nebo imunoterapie během 21 dnů před zahájením léčby trametinibem. Režimy chemoterapie s opožděnou toxicitou během 21 dnů před zahájením léčby trametinibem (42 dnů u předchozí nitrosomočoviny nebo mitomycinu C). Chemoterapeutické režimy podávané kontinuálně nebo každý týden s omezeným potenciálem opožděné toxicity během dvou týdnů před zahájením léčby trametinibem.

Poznámka: Užívání bisfosfonátů je považováno za podpůrnou léčbu a jejich použití je povoleno.

• Anamnéza nebo současné důkazy / riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo centrální serózní retinopatie (CSR):

  • Nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolované systémové onemocnění, jako je hypertenze, diabetes mellitus nebo hyperviskozita nebo hyperkoagulační syndromy v anamnéze).
  • Viditelná patologie sítnice hodnocená oftalmickým vyšetřením, která je považována za rizikový faktor pro RVO nebo CSR, jako jsou:
  • Důkaz o novém baňkování optického disku
  • Evidence nových defektů zorného pole na automatizované perimetrii
  • Nitrooční tlak > 21 mm Hg měřený tonografií

• Symptomatické nebo nekontrolované leptomeningeální nebo mozkové metastázy nebo komprese míchy.

  • Subjekty dříve léčené pro tyto stavy, které měly stabilní onemocnění centrálního nervového systému (CNS), jsou asymptomatické a bez kortikosteroidů nebo jsou na stabilní dávce kortikosteroidů po dobu alespoň 1 měsíce před 1. dnem studie.
  • Subjekty nejsou způsobilé k podávání antiepileptik indukujících enzymy (EIAED).
• QTc B ≥ 480 ms.
• Akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování v anamnéze během posledních 24 týdnů.
• Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání ≥ třídy II podle definice New York Heart Association.

• Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií.

  • Subjekty s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 1 měsíce před 1. dnem studie jsou způsobilé.

• Anamnéza infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV).

  • Budou povoleni jedinci s laboratorním průkazem prokázaného HBV a/nebo HCV, což je definováno jako HBs antigen negativní a HBV DNA negativní (výsledek HBV DNA je povinný, pokud jsou oba nebo buď HBc a HBs protilátka pozitivní); a HCV protilátka je negativní.

• Infekce HIV v anamnéze.
• Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních (např. nestabilní nebo nekompenzované onemocnění dýchacích cest, jater, ledvin nebo srdce).
• Mají známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na dimethylsulfoxid (DMSO).
• Jakékoli vážné nebo nestabilní již existující zdravotní stavy (kromě výjimek z malignity specifikovaných výše), psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů.