Farmacokinetiek van enkelvoudige en herhaalde orale doses trametinib bij Chinese proefpersonen met solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Mits ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Mannen en vrouwen ≥18 jaar (op het moment dat toestemming is verkregen).
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren, melanoompatiënten komen in aanmerking als de BRAF V600-mutatie in het tumorweefsel is bevestigd door gekwalificeerde klinische laboratoria. De ziekte reageert niet op standaardtherapieën of waarvoor geen goedgekeurde of curatieve therapie bestaat.
• Prestatiestatusscore van 0 of 1 volgens de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Adequate basislijn orgaanfunctie gedefinieerd door: Absoluut aantal neutrofielen (ANC): >=1.200 /microliter (uL); Hemoglobine: >=9 gram (g)/deciliter (dL); Bloedplaatjes: >=75.000 /uL; Protrombinetijd/internationale normalisatieratio en geactiveerde partiële tromboplastinetijd: <=1,5 x bovengrens van normaal (ULN); Totaal bilirubine: <=1,5 x ULN; Aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase: <=2,5 x ULN; Berekende creatinineklaring (Bereken de creatinineklaring met behulp van de standaard Cockcroft-Gault-formule): >=50 milliliter (ml)/minuut (min) of 24-uurs creatinineklaring in de urine >=50 ml/min; Linkerventrikelejectiefractie (LVEF): >/= 50% LVEF als er geen vastgestelde ondergrens van normaal (LLN) is voor een bepaalde instelling.
• Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen. Proefpersonen met een eerdere Whipple-procedure (pancreaticoduodenectomie) komen in aanmerking (als ze aan bovenstaande criteria voldoen).
• Mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van de eerste dosis trametinib tot 16 weken na de laatste dosis trametinib.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf 14 dagen voorafgaand aan inschrijving, gedurende de behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling .

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere of zogende vrouw.
• Geschiedenis van een andere maligniteit. Uitzondering: proefpersonen die 5 jaar ziektevrij zijn, of proefpersonen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker of met succes behandeld in situ carcinoom komen in aanmerking.
• Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is voorafgaand aan de eerste dosis trametinib.
• Eerdere behandeling met een MEK-remmer.
• Voorgeschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan, of een voorgeschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of subonderzoeker, hun deelname contra-indiceert.
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis.

• Actueel gebruik van een verboden geneesmiddel zoals beschreven in paragraaf 10.2.

  •Koloniestimulerende factoren zoals filgrastim zijn verboden tijdens de behandeling als profylactische behandeling.

• Elke grote operatie, radiotherapie of immunotherapie binnen 21 dagen vóór aanvang van trametinib. Chemotherapieregimes met vertraagde toxiciteit binnen 21 dagen vóór aanvang van trametinib (42 dagen voor eerdere nitrosourea of ​​mitomycine C). Chemotherapieschema's die continu of wekelijks worden gegeven met beperkte kans op vertraagde toxiciteit binnen de twee weken vóór aanvang van trametinib.

Let op: Het gebruik van bisfosfonaten wordt beschouwd als ondersteunende zorg en het gebruik ervan is toegestaan.

• Voorgeschiedenis of actueel bewijs / risico op retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR):

  • Ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde systemische ziekte zoals hypertensie, diabetes mellitus of voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen).
  • Zichtbare netvliespathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of CSR, zoals:
  • Bewijs van nieuwe cupping van de optische schijf
  • Bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten op geautomatiseerde perimetrie
  • Intraoculaire druk > 21 mm Hg zoals gemeten door tonografie

• Symptomatische of ongecontroleerde leptomeningeale of hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg.

  • Proefpersonen die eerder voor deze aandoeningen zijn behandeld en die een stabiele ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) hebben gehad, asymptomatisch zijn en geen corticosteroïden gebruiken, of een stabiele dosis corticosteroïden gebruiken gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan studiedag 1, komen in aanmerking.
  • Proefpersonen komen niet in aanmerking voor het ontvangen van enzyminducerende anti-epileptica (EIAED's).
• QTc B ≥ 480 msec.
• Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 24 weken.
• Voorgeschiedenis of bewijs van huidig ​​≥ Klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association.

• Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën.

  • Proefpersonen met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende >1 maand voorafgaand aan studiedag 1 komen in aanmerking.

• Geschiedenis van infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV).

  • Proefpersonen met laboratoriumbewijs van geklaarde HBV en/of HCV zijn toegestaan, wat wordt gedefinieerd als HBs-antigeennegatief en HBV-DNA-negatief (HBV-DNA-resultaat is verplicht als beide of een van beide HBc- en HBs-antistoffen positief is); en HCV-antilichaam is negatief.

• Geschiedenis van HIV-infectie.
• Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings-, lever-, nier- of hartziekte).
• Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid op dimethylsulfoxide (DMSO) hebben.
• Alle ernstige of onstabiele reeds bestaande medische aandoeningen (afgezien van de hierboven vermelde maligniteitsuitzonderingen), psychiatrische stoornissen of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of de naleving van onderzoeksprocedures kunnen verstoren.