MIBG Med Dinutuximab +/- Vorinostat

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have tegn på MIBG-optagelse i tumor på ≥ 1 sted (knogle eller blødt væv) inden for 28 dage før påbegyndelse af studiet og efter eventuel intervenerende behandling.
2. Patienter skal have en diagnose af neuroblastom enten ved histologisk verifikation af neuroblastom og/eller påvisning af tumorceller i knoglemarven med øget urin katekolamin.
3. Patienter skal have en historie med højrisiko-neuroblastom i henhold til COG-risikoklassificering på tidspunktet for undersøgelsesregistreringen. Patienter, der oprindeligt blev betragtet som lav eller mellemrisiko, men derefter omklassificeret som højrisiko, er også kvalificerede.

4. Alle patienter skal have mindst én af følgende

   1. Tilbagevendende/progressiv sygdom: efter diagnosen højrisiko neuroblastom på et hvilket som helst tidspunkt før indskrivning uanset respons på frontlinjebehandling

   2. Ingen tidligere anamnese med recidiverende/progressiv sygdom siden diagnosen højrisikoneuroblastom b1) Refraktær sygdom - en bedste overordnede respons på ingen respons/stabil sygdom siden diagnosen højrisikoneuroblastom og mindst 4 cyklusser af induktionsterapi. Ingen tidligere historie med recidiverende/progressiv sygdom siden diagnosen højrisikoneuroblastom.

      b2) Vedvarende sygdom - en bedste overordnet respons uden delvis respons siden diagnosticering af højrisiko neuroblastom og mindst 4 cyklusser af induktionsterapi. Ingen tidligere historie med recidiverende/progressiv sygdom siden diagnosen højrisikoneuroblastom.

5. Patienter skal have mindst EN af følgende (læsioner kan have modtaget tidligere strålebehandling, så længe de opfylder de andre kriterier, der er anført nedenfor):

   a) Ved tilbagevendende/progressiv eller refraktær sygdom, mindst ét ​​MIBG ivrig knoglested.

   b) For vedvarende sygdom, hvis en patient har 3 eller flere MIBG ivrige læsioner, kræves ingen biopsi. Hvis en patient kun har 1 eller 2 MIBG ivrige knoglelæsionssteder, skal biopsibekræftelse af neuroblastom eller ganglioneuroblastom på mindst ét ​​MIBG ivrig sted til stede på indskrivningstidspunktet indhentes på et hvilket som helst tidspunkt før tilmelding.

   c) For ikke-ivrige MIBG-tumorer skal patienter have mindst ét ​​FDG-avid-sted og en biopsibekræftelse af neuroblastom og/eller ganglioneuroblastom på et hvilket som helst tidspunkt før indskrivning fra mindst ét ​​FDG-avid-sted.

6. Enhver mængde neuroblastomtumorceller i knoglemarven udført på tidspunktet for undersøgelsesindskrivning baseret på rutinemorfologi med eller uden immuncytokemi i mindst én prøve fra bilaterale aspirater og biopsier.

7. Mindst én læsion i blødt væv, der opfylder kriterierne for en TARGET-læsion som defineret af:

   a) STØRRELSE: Læsion kan måles nøjagtigt i mindst én dimension med en længste diameter ≥ 10 mm, eller for lymfeknuder ≥ 15 mm på kort akse. Læsioner, der opfylder størrelseskriterierne, vil blive betragtet som målbare.

   b) Ud over størrelse skal en læsion opfylde et af følgende kriterier, bortset fra patienter med parenkymale CNS-læsioner, som kun skal opfylde størrelseskriterier: b1) MIBG avid. For patienter med recidiverende/progressiv eller refraktær sygdom kræves ingen biopsi. Kun for patienter med vedvarende sygdom: Hvis en patient kun har 1 eller 2 MIBG-avid-læsionssteder, skal der opnås biopsibekræftelse af neuroblastom og/eller ganglioneuroblastom på mindst ét ​​MIBG-avid-sted, der er til stede på tidspunktet for tilmelding. Hvis en patient har 3 eller flere MIBG ivrige læsioner, kræves ingen biopsi.

   b2) MIBG non-avid-tumorer: Patienter skal have mindst ét ​​FDG-avid-sted og biopsibekræftelse af neuroblastom og/eller ganglioneuroblastom på mindst ét ​​FDG-PET-avid-sted til stede på indskrivningstidspunktet.

8. Mindst én læsion i blødt væv, der ikke er mål, som ikke er målbar, men som havde en biopsi positiv for neuroblastom og/eller ganglioneuroblastom eller er MIBG-ivrig på et hvilket som helst tidspunkt før tilmelding.
9. Patienter skal have en forventet levetid på mindst 12 uger og en Lansky (≤16 år) eller Karnofsky (>16 år) score på mindst 50.
10. Forudgående terapi 1. Patienter skal være fuldt ud restitueret fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før undersøgelsesregistrering.

2. Patienter må ikke have modtaget de terapier, der er angivet nedenfor efter sygdomsevaluering eller inden for den specificerede tidsperiode forud for registrering på denne undersøgelse som følger:

1. Myelosuppressiv kemoterapi: må ikke have modtaget inden for 2 uger før registrering.

2. Biologiske anti-neoplastiske midler, der ikke vides at være forbundet med reduceret blodplade- eller ANC-tal (inklusive retinoider): må ikke være modtaget inden for 7 dage før registrering.

3. Monoklonale antistoffer: skal have modtaget sidste dosis i mindst 7 dage eller 3 halveringstider, alt efter hvad der er længere, men ikke længere end 30 dage (med genvinding af eventuelle associerede toksiciteter), før protokolbehandling.

4. Cellulær terapi (f.eks. modificerede T-celler, NK-celler, dentritiske celler osv.): må ikke have modtaget inden for 3 uger og opløsning af alle toksiciteter.

5. Stråling: må ikke have modtaget småhavnsstråling inden for 7 dage før registrering.

6. Hæmatopoietisk stamcelletransplantation: 7. IVIG 8. Terapeutisk MIBG 9. Undersøgelsesmedicin omfattet af en anden IND 10. Medicin, der forstyrrer MIBG-optagelsen 11. Medicin, der forlænger QTc (kun del B) 12. Valproinsyre (kun del B) 11) Alle patienter skal have tilstrækkelig organfunktion defineret som:

- Hæmatologisk funktion:

1. Absolut fagocyttal (APC= neutrofiler og monocytter): ≥ 1000/µL
2. Absolut neutrofiltal: ≥750/µL
3. Absolut lymfocyttal ≥ 500/µL
4. Blodpladeantal: ≥ 50.000/µL, transfusionsuafhængig (ingen blodpladetransfusion inden for 1 uge)
5. Hæmoglobin ≥ 10 g/dL (kan give transfusion)

6. Patienter med kendt knoglemarvsmetastatisk sygdom vil være berettiget til undersøgelse, så længe de opfylder de hæmatologiske funktionskriterier ovenfor.

   • Nyrefunktion: Aldersjusteret serumkreatinin ≤ til 1,5 x normal for alder/køn ELLER kreatininclearance eller GFR større end eller lig med 60 cc/min/1,73m2
   • Leverfunktion: Total bilirubin ≤ 1,5 x normal for alder, OG SGPT (ALT) 135 og SGOT (AST) ≤ 3 x øvre normalgrænse. Sinusoidt obstruktionssyndrom (SOS), hvis det er til stede, skal være stabilt eller forbedres klinisk
   • Hjertefunktion: Normal ejektionsfraktion dokumenteret ved enten ekkokardiogram eller radionuklid MUGA evaluering ELLER Normal fraktioneret forkortelse dokumenteret ved ekkokardiogram

   • Lungefunktion: Ingen dyspnø i hvile, intet iltbehov.

     12) Reproduktiv status: Alle postmenarkalske hunner skal have et negativt beta-HCG. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder og i den fødedygtige alder skal bruge effektiv prævention i hele deres deltagelse.

     13) Patienter med andre igangværende alvorlige medicinske problemer skal godkendes af studielederen inden registrering.

     14) Autologe perifere blodstamceller (PBSC)•Minimumsdosis for perifere blodstamceller er 2,0 x 106 levedygtige CD34+ celler/kg. Patienter, der ikke opfylder dette minimumskrav for tilgængelige PBSC'er, er ikke kvalificerede. •Kun ikke-rensede stamceller er tilladt, medmindre et center har separat FDA-godkendelse til infusion af rensede stamceller. •For patienter, hvis kropsvægt overstiger den ideelle kropsvægt (IBW) med mere end 20 %, kan justeret kropsvægt anvendes til beregning af PBSC-dosis 15) Lægen vurderer, at der er rimelig mulighed for at opnå vorinostat via kommerciel levering (kun del B )

Ekskluderingskriterier:

• Graviditet, amning eller manglende vilje til at bruge effektiv prævention under undersøgelsen.
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav.
• Patienter med sygdom i ethvert større organsystem, som ville kompromittere deres evne til at modstå terapi.
• Patienter, der tidligere har modtaget allogen stamcelletransplantation
• Patienter, der tidligere har modtaget solid organtransplantation
• Patienter må ikke tidligere have modtaget bestråling af hele kroppen
• Tidligere HDAC-hæmmer givet i kombination med terapeutisk 131I-MIBG (kun del B)
• Den maksimalt tilladte totaldosis af 131I-MIBG, der kan gives i henhold til institutionelle retningslinjer, skal være mindst 90 % af den beregnede 131I-MIBG-dosis, ellers er patienten ikke kvalificeret.
• Patienter, der er i hæmodialyse.
• Patienter med en aktiv eller ukontrolleret infektion.
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion, hepatitis B eller hepatitis C.
• Patient afslår deltagelse i NANT 2004-05, NANT Biology Study
• Patienter og/eller familier, der er fysisk og psykisk ude af stand til at samarbejde med strålesikkerhedsisolationen.
• Patienter med en historie med at skulle seponere anti-GD2 antistofbehandling på grund af toksicitet er ikke kvalificerede.
• Forudgående anti-GD2-terapi er ellers ikke et udelukkelseskriterie, medmindre det blev givet i kombination med terapeutisk 131I-MIBG.