MIBG com Dinutuximabe +/- Vorinostat

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter evidências de absorção de MIBG no tumor em ≥ 1 local (osso ou tecido mole) dentro de 28 dias antes da entrada no estudo e após qualquer terapia interveniente.
2. Os pacientes devem ter um diagnóstico de neuroblastoma por verificação histológica de neuroblastoma e/ou demonstração de células tumorais na medula óssea com aumento de catecolaminas urinárias.
3. Os pacientes devem ter um histórico de neuroblastoma de alto risco de acordo com a classificação de risco COG no momento do registro no estudo. Pacientes que foram inicialmente considerados de risco baixo ou intermediário, mas depois reclassificados como de alto risco também são elegíveis.

4. Todos os pacientes devem ter pelo menos um dos seguintes

   1. Doença recorrente/progressiva: após o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco a qualquer momento antes da inscrição, independentemente da resposta à terapia de primeira linha

   2. Sem história prévia de doença recorrente/progressiva desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco b1) Doença refratária - a melhor resposta geral de ausência de resposta/doença estável desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco e pelo menos 4 ciclos de terapia de indução. Sem história prévia de doença recorrente/progressiva desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco.

      b2) Doença persistente - uma melhor resposta geral sem resposta parcial desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco e pelo menos 4 ciclos de terapia de indução. Sem história prévia de doença recorrente/progressiva desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco.

5. Os pacientes devem ter pelo menos UM dos seguintes (as lesões podem ter recebido radioterapia prévia, desde que atendam aos outros critérios listados abaixo):

   a) Para doença recorrente/progressiva ou refratária, pelo menos um local ósseo ávido de MIBG.

   b) Para doença persistente, se um paciente tiver 3 ou mais lesões ávidas por MIBG, nenhuma biópsia é necessária. Se um paciente tiver apenas 1 ou 2 locais de lesão óssea ávida por MIBG, a confirmação da biópsia de neuroblastoma ou ganglioneuroblastoma em pelo menos um local ávido por MIBG presente no momento da inscrição deve ser obtida a qualquer momento antes da inscrição.

   c) Para tumores não ávidos de MIBG, os pacientes devem ter pelo menos um local ávido de FDG e uma confirmação por biópsia de neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma a qualquer momento antes da inscrição de pelo menos um local ávido de FDG.

6. Qualquer quantidade de células tumorais de neuroblastoma na medula óssea feita no momento da inscrição no estudo com base na morfologia de rotina com ou sem imunocitoquímica em pelo menos uma amostra de aspirados e biópsias bilaterais.

7. Pelo menos uma lesão de tecidos moles que atende aos critérios para uma lesão ALVO conforme definido por:

   a) TAMANHO: A lesão pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão com diâmetro maior ≥ 10 mm, ou para linfonodos ≥ 15 mm no eixo curto. As lesões que atendem aos critérios de tamanho serão consideradas mensuráveis.

   b) Além do tamanho, uma lesão precisa atender a um dos seguintes critérios, exceto para pacientes com lesões parenquimatosas do SNC, que precisam apenas atender aos critérios de tamanho: b1) MIBG ávido. Para pacientes com doença recorrente/progressiva ou refratária, nenhuma biópsia é necessária. Somente para pacientes com doença persistente: Se um paciente tiver apenas 1 ou 2 locais de lesões ávidas por MIBG, então é necessária a confirmação por biópsia de neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma em pelo menos um local ávido por MIBG presente no momento da inscrição. Se um paciente tiver 3 ou mais lesões ávidas por MIBG, nenhuma biópsia será necessária.

   b2) Tumores não ávidos de MIBG: Os pacientes devem ter pelo menos um sítio ávido de FDG e confirmação por biópsia de neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma em pelo menos um sítio ávido de FDG-PET presente no momento da inscrição.

8. Pelo menos uma lesão de tecido mole não alvo que não é mensurável, mas teve uma biópsia positiva para neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma ou é ávido por MIBG a qualquer momento antes da inscrição.
9. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas e um escore Lansky (≤16 anos) ou Karnofsky (>16 anos) de pelo menos 50.
10. Terapia anterior 1. Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de toda quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anteriores antes do registro no estudo.

2. Os pacientes não devem ter recebido as terapias indicadas abaixo após a avaliação da doença ou dentro do período de tempo especificado antes do registro neste estudo como segue:

1. Quimioterapia mielossupressora: não deve ter recebido nas 2 semanas anteriores ao registro.

2. Antineoplásicos biológicos - agentes não associados a contagens reduzidas de plaquetas ou CAN (incluindo retinóides): não devem ter sido recebidos nos 7 dias anteriores ao registro.

3. Anticorpos monoclonais: devem ter recebido a última dose pelo menos 7 dias ou 3 meias-vidas, o que for mais longo, mas não mais de 30 dias (com recuperação de quaisquer toxicidades associadas), antes da terapia de protocolo.

4. Terapia celular (por exemplo células T modificadas, células NK, células dentríticas etc.): não deve ter recebido dentro de 3 semanas e resolução de todas as toxicidades.

5. Radiação: não deve ter recebido radiação de pequeno porte nos 7 dias anteriores ao registro.

6. Transplante de células estaminais hematopoiéticas: 7. IVIG 8. MIBG terapêutica 9. Medicamentos experimentais abrangidos por outra IND 10. Medicamentos que interferem na captação de MIBG 11. Medicamentos que prolongam o QTc (somente Parte B) 12. Ácido valpróico (somente Parte B) 11) Todos os pacientes devem ter função orgânica adequada definida como:

- Função hematológica:

1. Contagem absoluta de fagócitos (APC= neutrófilos e monócitos): ≥ 1000/µL
2. Contagem absoluta de neutrófilos: ≥750/µL
3. Contagem absoluta de linfócitos ≥ 500/µL
4. Contagem de plaquetas: ≥ 50.000/µL, independente de transfusão (sem transfusões de plaquetas em 1 semana)
5. Hemoglobina ≥ 10 g/dL (pode transfundir)

6. Os pacientes com doença metastática da medula óssea conhecida serão elegíveis para o estudo, desde que atendam aos critérios de função hematológica acima.

   • Função renal: Creatinina sérica ajustada à idade ≤ a 1,5 x normal para idade/sexo OU depuração de creatinina ou TFG maior ou igual a 60 cc/min/1,73m2
   • Função hepática: Bilirrubina total ≤ 1,5 x normal para a idade, E SGPT (ALT) 135 e SGOT (AST) ≤ 3 x limite superior do normal. Síndrome de obstrução sinusoidal (SOS), se presente, deve ser estável ou melhorar clinicamente
   • Função cardíaca: Fração de ejeção normal documentada por ecocardiograma ou avaliação MUGA com radionuclídeo OU Fração de encurtamento normal documentada por ecocardiograma

   • Função Pulmonar: Sem dispnéia em repouso, sem necessidade de oxigênio.

     12) Status reprodutivo: Todas as mulheres pós-menarca devem ter um beta-HCG negativo. Homens e mulheres em idade reprodutiva e com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante sua participação.

     13) Pacientes com outros problemas médicos sérios em andamento devem ser aprovados pelo coordenador do estudo antes do registro.

     14) Células-tronco do sangue periférico autólogo (PBSC)•A dose mínima para células-tronco do sangue periférico é de 2,0 x 106 células CD34+ viáveis/kg. Os pacientes que não atendem a esse requisito mínimo para PBSCs disponíveis não são elegíveis. •Somente células-tronco não purgadas são permitidas, a menos que um centro tenha aprovação separada do FDA para infusão de células-tronco purgadas. • Para pacientes cujo peso corporal exceda o peso corporal ideal (IBW) em mais de 20%, o peso corporal ajustado pode ser usado para o cálculo da dose de PBSC 15) O médico considera que há capacidade razoável de obter vorinostat por meio de suprimento comercial (somente Parte B )

Critério de exclusão:

• Gravidez, amamentação ou falta de vontade de usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo.
• Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.
• Pacientes com doença de qualquer órgão importante que comprometa sua capacidade de resistir à terapia.
• Pacientes que receberam transplante alogênico de células-tronco antes
• Pacientes que receberam transplante de órgão sólido prévio
• Os pacientes não devem ter recebido irradiação total do corpo antes
• Inibidor de HDAC anterior administrado em combinação com 131I-MIBG terapêutico (somente Parte B)
• A dose total máxima permitida de 131I-MIBG que pode ser administrada de acordo com as diretrizes institucionais deve ser de pelo menos 90% da dose calculada de 131I-MIBG ou o paciente não é elegível.
• Pacientes que estão em hemodiálise.
• Pacientes com infecção ativa ou não controlada.
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C.
• O paciente recusa a participação no NANT 2004-05, o NANT Biology Study
• Pacientes e/ou familiares fisicamente e psicologicamente incapazes de cooperar com o isolamento de segurança contra radiação.
• Pacientes com histórico de descontinuação da terapia com anticorpo anti-GD2 devido à toxicidade não são elegíveis.
• A terapia anti-GD2 anterior não é um critério de exclusão, a menos que tenha sido administrada em combinação com 131I-MIBG terapêutico.