MIBG Z Dinutuximabem +/- Vorinostat

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć dowód wychwytu MIBG do guza w ≥ 1 miejscu (kość lub tkanka miękka) w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania i po jakiejkolwiek terapii interwencyjnej.
2. Pacjenci muszą mieć rozpoznanie nerwiaka niedojrzałego poprzez weryfikację histologiczną nerwiaka niedojrzałego i/lub wykrycie komórek nowotworowych w szpiku kostnym ze zwiększonym stężeniem katecholamin w moczu.
3. Pacjenci muszą mieć historię nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka zgodnie z klasyfikacją ryzyka COG w momencie rejestracji badania. Kwalifikują się również pacjenci, których początkowo uznano za pacjentów niskiego lub pośredniego ryzyka, ale następnie przeklasyfikowano ich do grupy wysokiego ryzyka.

4. Wszyscy pacjenci muszą mieć co najmniej jedno z poniższych

   1. Choroba nawracająca/postępująca: po rozpoznaniu nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka w dowolnym momencie przed włączeniem do badania, niezależnie od odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu

   2. Brak wcześniejszej historii nawrotu/progresji choroby od rozpoznania nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka b1) Choroba oporna na leczenie – najlepsza ogólna odpowiedź braku odpowiedzi/stabilnej choroby od czasu rozpoznania nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka i co najmniej 4 cykle terapii indukcyjnej. Brak wcześniejszej historii nawracającej/postępującej choroby od czasu rozpoznania nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka.

      b2) Przewlekła choroba – najlepsza całkowita odpowiedź lub brak odpowiedzi częściowej od czasu rozpoznania nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka i co najmniej 4 cykle terapii indukcyjnej. Brak wcześniejszej historii nawracającej/postępującej choroby od czasu rozpoznania nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka.

5. Pacjenci muszą mieć co najmniej JEDEN z poniższych (zmiany mogły być poddane wcześniejszej radioterapii, o ile spełniają inne kryteria wymienione poniżej):

   a) W przypadku choroby nawracającej/postępującej lub opornej na leczenie co najmniej jedno miejsce w kości z avid MIBG.

   b) W przypadku przetrwałej choroby, jeśli u pacjenta występują 3 lub więcej zmian avid typu MIBG, nie jest wymagana biopsja. Jeśli pacjent ma tylko 1 lub 2 ogniska zapalne kości związane z MIBG, w dowolnym momencie przed włączeniem należy uzyskać potwierdzenie biopsji nerwiaka niedojrzałego lub nerwiaka zarodkowego w co najmniej jednym ognisku MIBG obecnym w momencie włączenia.

   c) W przypadku guzów niepodatnych na MIBG, pacjenci muszą mieć co najmniej jedno miejsce z avid FDG i potwierdzenie biopsji nerwiaka niedojrzałego i/lub ganglioneuroblastoma w dowolnym momencie przed włączeniem do badania z co najmniej jednego miejsca z avid FDG.

6. Dowolna ilość komórek guza nerwiaka niedojrzałego w szpiku kostnym pobrana w momencie włączenia do badania w oparciu o rutynową morfologię z lub bez immunocytochemii w co najmniej jednej próbce z obustronnych aspiratów i biopsji.

7. Co najmniej jedna zmiana tkanki miękkiej, która spełnia kryteria zmiany DOCELOWEJ zgodnie z definicją:

   a) ROZMIAR: Zmiana może być dokładnie zmierzona w co najmniej jednym wymiarze przy najdłuższej średnicy ≥ 10 mm lub dla węzłów chłonnych ≥ 15 mm na krótkiej osi. Zmiany spełniające kryteria rozmiaru zostaną uznane za mierzalne.

   b) Poza rozmiarem, zmiana musi spełniać jedno z poniższych kryteriów, z wyjątkiem pacjentów ze zmianami miąższowymi w OUN, którzy muszą spełniać jedynie kryteria wielkości: b1) MIBG avid. W przypadku pacjentów z chorobą nawracającą/postępującą lub oporną na leczenie biopsja nie jest wymagana. Tylko w przypadku pacjentów z chorobą przetrwałą: jeśli pacjent ma tylko 1 lub 2 ogniska zapalne MIBG, wymagane jest potwierdzenie biopsji nerwiaka niedojrzałego i/lub nerwiaka niedojrzałego w co najmniej jednym ognisku MIBG obecnym w momencie włączenia. Jeśli u pacjenta występują 3 lub więcej zmian typu avid MIBG, nie jest wymagana biopsja.

   b2) Nowotwory niepodatne na MIBG: Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno miejsce avid FDG i potwierdzenie biopsji nerwiaka niedojrzałego i/lub nerwiaka zarodkowego w co najmniej jednym miejscu avid FDG-PET w momencie włączenia.

8. Co najmniej jedna niedocelowa zmiana tkanki miękkiej, której nie można zmierzyć, ale której biopsja wykazała obecność nerwiaka niedojrzałego i/lub ganglioneuroblastoma lub jest zainteresowana MIBG w dowolnym momencie przed włączeniem.
9. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić co najmniej 12 tygodni, a wynik w skali Lansky'ego (≤16 lat) lub Karnofsky'ego (>16 lat) musi wynosić co najmniej 50.
10. Wcześniejsza terapia 1. Przed rejestracją do badania pacjenci muszą całkowicie wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii.

2. Pacjenci nie mogą otrzymywać wskazanych poniżej terapii po ocenie choroby lub w określonym czasie przed rejestracją w tym badaniu, jak następuje:

1. Chemioterapia mielosupresyjna: nie może być otrzymana w ciągu 2 tygodni przed rejestracją.

2. Biologiczne leki przeciwnowotworowe, o których nie wiadomo, czy są związane ze zmniejszoną liczbą płytek krwi lub ANC (w tym retinoidy): nie mogą być podane w ciągu 7 dni przed rejestracją.

3. Przeciwciała monoklonalne: muszą otrzymać ostatnią dawkę co najmniej 7 dni lub 3 okresy półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, ale nie dłuższy niż 30 dni (z ustąpieniem wszelkich powiązanych działań toksycznych) przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.

4. Terapia komórkowa (np. zmodyfikowane limfocyty T, komórki NK, komórki dendrytyczne itp.): nie mogły zostać otrzymane w ciągu 3 tygodni i ustąpienia wszystkich toksyczności.

5. Promieniowanie: nie może otrzymać promieniowania z małego portu w ciągu 7 dni przed rejestracją.

6. Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych: 7. IVIG 8. Leczniczy MIBG 9. Leki badawcze objęte innym IND 10. Leki zakłócające wychwyt MIBG 11. Leki wydłużające odstęp QTc (tylko część B) 12. Kwas walproinowy (tylko część B) 11) Wszyscy pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów, zdefiniowaną jako:

- Funkcja hematologiczna:

1. Bezwzględna liczba fagocytów (APC= neutrofile i monocyty): ≥ 1000/µL
2. Bezwzględna liczba neutrofilów: ≥750/µl
3. Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 500/µl
4. Liczba płytek krwi: ≥ 50 000/µl, niezależna od transfuzji (brak transfuzji płytek krwi w ciągu 1 tygodnia)
5. Hemoglobina ≥ 10 g/dl (można przetaczać)

6. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego będą kwalifikować się do badania, o ile spełniają powyższe kryteria funkcji hematologicznej.

   • Czynność nerek: Dostosowany do wieku poziom kreatyniny w surowicy ≤ do 1,5 x normy dla wieku/płci LUB klirens kreatyniny lub GFR większy lub równy 60 cm3/min/1,73 m2
   • Czynność wątroby: bilirubina całkowita ≤ 1,5 x norma dla wieku ORAZ SGPT (ALT) 135 i SGOT (AST) ≤ 3 x górna granica normy. Sinusoidalny zespół niedrożności (SOS), jeśli występuje, musi być stabilny lub poprawiać się klinicznie
   • Czynność serca: prawidłowa frakcja wyrzutowa udokumentowana przez echokardiogram lub ocenę radionuklidów MUGA LUB normalne ułamkowe skrócenie udokumentowane przez echokardiogram

   • Czynność płuc: Brak duszności spoczynkowej, brak zapotrzebowania na tlen.

     12) Status reprodukcyjny: Wszystkie kobiety po menarchii muszą mieć ujemny beta-HCG. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym i mogący zajść w ciążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez cały czas trwania programu.

     13) Pacjenci z innymi trwającymi poważnymi problemami medycznymi muszą zostać zatwierdzeni przez kierownika badania przed rejestracją.

     14) Autologiczne komórki macierzyste krwi obwodowej (PBSC) • Minimalna dawka dla komórek macierzystych krwi obwodowej wynosi 2,0 x 106 żywotnych komórek CD34+/kg. Pacjenci, którzy nie spełniają tego minimalnego wymogu dotyczącego dostępnych PBSC, nie kwalifikują się. •Dozwolone jest stosowanie wyłącznie nieoczyszczonych komórek macierzystych, chyba że ośrodek posiada oddzielną zgodę FDA na infuzję oczyszczonych komórek macierzystych. •W przypadku pacjentów, których masa ciała przekracza idealną masę ciała (IBW) o więcej niż 20%, do obliczenia dawki PBSC można zastosować skorygowaną masę ciała. )

Kryteria wyłączenia:

• Ciąża, karmienie piersią lub niechęć do stosowania skutecznej antykoncepcji podczas badania.
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania.
• Pacjenci z chorobą dowolnego głównego układu narządów, która mogłaby zagrozić ich zdolności do wytrzymania leczenia.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych
• Pacjenci po wcześniejszym przeszczepieniu narządów miąższowych
• Pacjenci nie mogą być wcześniej napromieniani całego ciała
• Wcześniejszy inhibitor HDAC podawany w skojarzeniu z terapeutycznym 131I-MIBG (tylko część B)
• Maksymalna całkowita dopuszczalna dawka 131I-MIBG, którą można podać zgodnie z wytycznymi instytucji, musi wynosić co najmniej 90% obliczonej dawki 131I-MIBG, w przeciwnym razie pacjent nie zostanie zakwalifikowany.
• Pacjenci poddawani hemodializie.
• Pacjenci z czynną lub niekontrolowaną infekcją.
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusowego zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C.
• Pacjent odmawia udziału w NANT 2004-05, badaniu biologicznym NANT
• Pacjenci i/lub rodziny, którzy fizycznie i psychicznie nie są w stanie współpracować z izolacją radiologiczną.
• Pacjenci z historią konieczności przerwania terapii przeciwciałem anty-GD2 z powodu toksyczności nie kwalifikują się.
• Wcześniejsza terapia anty-GD2 nie jest poza tym kryterium wykluczającym, chyba że została podana w połączeniu z terapeutycznym 131I-MIBG.