MIBG met Dinutuximab +/- Vorinostat

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten bewijs hebben van MIBG-opname in de tumor op ≥ 1 plaats (bot of zacht weefsel) binnen 28 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek en na eventuele tussenliggende therapie.
2. Patiënten moeten een diagnose van neuroblastoom hebben, hetzij door histologische verificatie van neuroblastoom en/of door het aantonen van tumorcellen in het beenmerg met verhoogde urinaire catecholamines.
3. Patiënten moeten een voorgeschiedenis hebben van hoog-risico neuroblastoom volgens de COG-risicoclassificatie op het moment van studieregistratie. Patiënten die aanvankelijk werden beschouwd als een laag of gemiddeld risico, maar vervolgens opnieuw werden geclassificeerd als een hoog risico, komen ook in aanmerking.

4. Alle patiënten moeten ten minste een van de volgende hebben

   1. Recidiverende/progressieve ziekte: na de diagnose van neuroblastoom met een hoog risico op enig moment voorafgaand aan inschrijving, ongeacht de respons op eerstelijnstherapie

   2. Geen voorgeschiedenis van recidiverende/progressieve ziekte sinds de diagnose van neuroblastoom met een hoog risico. b1) Refractaire ziekte - de beste algehele respons van geen respons/stabiele ziekte sinds de diagnose van neuroblastoom met een hoog risico en ten minste 4 cycli van inductietherapie. Geen voorgeschiedenis van recidiverende/progressieve ziekte sinds de diagnose van neuroblastoom met een hoog risico.

      b2) Aanhoudende ziekte - een beste algehele respons van geen gedeeltelijke respons sinds de diagnose van neuroblastoom met een hoog risico en ten minste 4 cycli van inductietherapie. Geen voorgeschiedenis van recidiverende/progressieve ziekte sinds de diagnose van neuroblastoom met een hoog risico.

5. Patiënten moeten ten minste EEN van de volgende hebben (laesies kunnen eerdere bestralingstherapie hebben ondergaan, zolang ze voldoen aan de andere onderstaande criteria):

   a) Voor recidiverende/progressieve of refractaire ziekte, ten minste één MIBG-gretige botplaats.

   b) Voor aanhoudende ziekte, als een patiënt 3 of meer MIBG avid laesies heeft, is er geen biopsie vereist. Als een patiënt slechts 1 of 2 MIBG-gretige botlaesies heeft, moet op elk moment voorafgaand aan de inschrijving een biopsiebevestiging van neuroblastoom of ganglioneuroblastoom worden verkregen op ten minste één MIBG-gretige locatie die aanwezig was op het moment van inschrijving.

   c) Voor MIBG-niet-gretige tumoren moeten patiënten ten minste één FDG-gretige site hebben en een biopsiebevestiging van neuroblastoom en/of ganglioneuroblastoom hebben op enig moment voorafgaand aan inschrijving van ten minste één FDG-avide-site.

6. Elke hoeveelheid neuroblastoomtumorcellen in het beenmerg gedaan op het moment van deelname aan de studie op basis van routinematige morfologie met of zonder immunocytochemie in ten minste één monster van bilaterale aspiraten en biopsieën.

7. Ten minste één laesie van zacht weefsel die voldoet aan de criteria voor een TARGET-laesie zoals gedefinieerd door:

   a) GROOTTE: Laesie kan nauwkeurig worden gemeten in ten minste één dimensie met een langste diameter ≥ 10 mm, of voor lymfeklieren ≥ 15 mm op de korte as. Laesies die aan de groottecriteria voldoen, worden als meetbaar beschouwd.

   b) Naast de grootte moet een laesie aan een van de volgende criteria voldoen, behalve voor patiënten met parenchymale CZS-laesies die alleen aan de groottecriteria hoeven te voldoen: b1) MIBG avid. Voor patiënten met recidiverende/progressieve of refractaire ziekte is geen biopsie vereist. Alleen voor patiënten met aanhoudende ziekte: Als een patiënt slechts 1 of 2 MIBG avid laesies heeft, dan is biopsiebevestiging van neuroblastoom en/of ganglioneuroblastoom vereist op ten minste één MIBG avid-locatie die aanwezig was op het moment van inschrijving. Als een patiënt 3 of meer MIBG avid laesies heeft, is er geen biopsie vereist.

   b2) MIBG-niet-gretige tumoren: Patiënten moeten op het moment van inschrijving ten minste één FDG-avid-plaats en biopsiebevestiging van neuroblastoom en/of ganglioneuroblastoom in ten minste één FDG-PET-gretige plaats hebben.

8. Ten minste één niet-doellaesie van zacht weefsel die niet meetbaar is, maar een biopsie had die positief was voor neuroblastoom en/of ganglioneuroblastoom of MIBG-gretig was op enig moment voorafgaand aan inschrijving.
9. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ten minste 12 weken en een Lansky-score (≤16 jaar) of Karnofsky-score (>16 jaar) van ten minste 50.
10. Voorafgaande therapie 1. Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voorafgaand aan de studieregistratie.

2. Patiënten mogen de onderstaande therapieën niet hebben gekregen na evaluatie van de ziekte of binnen de gespecificeerde tijdsperiode voorafgaand aan registratie voor dit onderzoek, en wel als volgt:

1. Myelosuppressieve chemotherapie: mag niet binnen 2 weken voor aanmelding zijn ontvangen.

2. Biologische antineoplastische middelen waarvan niet bekend is dat ze verband houden met een verminderd aantal bloedplaatjes of ANC's (inclusief retinoïden): mogen niet binnen 7 dagen vóór registratie zijn ontvangen.

3. Monoklonale antilichamen: de laatste dosis moet ten minste 7 dagen of 3 halfwaardetijden hebben gekregen, afhankelijk van welke langer is, maar niet langer dan 30 dagen (met herstel van eventuele bijbehorende toxiciteiten), voorafgaand aan de protocoltherapie.

4. Cellulaire therapie (bijv. gemodificeerde T-cellen, NK-cellen, dentritische cellen enz.): mogen niet binnen 3 weken zijn ontvangen en alle toxiciteiten zijn verdwenen.

5. Straling: mag binnen 7 dagen voorafgaand aan de aanmelding geen kleine poortstraling hebben gekregen.

6. Hematopoëtische stamceltransplantatie: 7. IVIG 8. Therapeutische MIBG 9. Geneesmiddelen voor onderzoek vallen onder een andere IND 10. Medicijnen die de opname van MIBG verstoren 11. Medicijnen die QTc verlengen (alleen deel B) 12. Valproïnezuur (alleen deel B) 11) Alle patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben, gedefinieerd als:

- Hematologische functie:

1. Absoluut aantal fagocyten (APC= neutrofielen en monocyten): ≥ 1000/µL
2. Absoluut aantal neutrofielen: ≥750/µL
3. Absoluut aantal lymfocyten ≥ 500/µL
4. Aantal bloedplaatjes: ≥ 50.000/µL, transfusieonafhankelijk (geen bloedplaatjestransfusies binnen 1 week)
5. Hemoglobine ≥ 10 g/dL (kan transfuseren)

6. Patiënten met bekende beenmergmetastasen komen in aanmerking voor onderzoek zolang ze voldoen aan de bovenstaande hematologische functiecriteria.

   • Nierfunctie: voor leeftijd gecorrigeerd serumcreatinine ≤ tot 1,5 x normaal voor leeftijd/geslacht OF creatinineklaring of GFR groter dan of gelijk aan 60 cc/min/1,73 m2
   • Leverfunctie: Totaal bilirubine ≤ 1,5 x normaal voor leeftijd, EN SGPT (ALT) 135 en SGOT (AST) ≤ 3 x bovengrens van normaal. Sinusoïdaal obstructiesyndroom (SOS), indien aanwezig, moet stabiel zijn of klinisch verbeteren
   • Hartfunctie: Normale ejectiefractie gedocumenteerd door echocardiogram of radionuclide MUGA-evaluatie OF Normale fractionele verkorting gedocumenteerd door echocardiogram

   • Longfunctie: Geen kortademigheid in rust, geen zuurstofbehoefte.

     12) Reproductieve status: alle postmenarchale vrouwen moeten een negatieve bèta-HCG hebben. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd en vruchtbare leeftijd moeten effectieve anticonceptie gebruiken voor de duur van hun deelname.

     13) Patiënten met andere aanhoudende ernstige medische problemen moeten voorafgaand aan de registratie worden goedgekeurd door de studievoorzitter.

     14) Autologe perifere bloedstamcellen (PBSC)•De minimumdosis voor perifere bloedstamcellen is 2,0 x 106 levensvatbare CD34+-cellen/kg. Patiënten die niet voldoen aan deze minimumvereiste voor beschikbare PBSC's komen niet in aanmerking. •Alleen niet-gezuiverde stamcellen zijn toegestaan, tenzij een centrum een ​​aparte FDA-goedkeuring heeft voor infusie van gezuiverde stamcellen. •Voor patiënten van wie het lichaamsgewicht het ideale lichaamsgewicht (IBW) met meer dan 20% overschrijdt, kan het aangepaste lichaamsgewicht worden gebruikt voor de berekening van de PBSC-dosis. 15) De arts is van mening dat het redelijkerwijs mogelijk is om vorinostat via commerciële voorraad te verkrijgen (alleen deel B). )

Uitsluitingscriteria:

• Zwangerschap, borstvoeding of onwil om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek.
• Patiënten die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek.
• Patiënten met een ziekte van een belangrijk orgaansysteem die hun vermogen om therapie te weerstaan ​​in gevaar zou brengen.
• Patiënten die eerder een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan
• Patiënten die eerder een orgaantransplantatie hebben ondergaan
• Patiënten mogen niet eerder totale lichaamsbestraling hebben ondergaan
• Eerdere HDAC-remmer gegeven in combinatie met therapeutisch 131I-MIBG (alleen deel B)
• De maximale totaal toegestane dosis 131I-MIBG die volgens de richtlijnen van de instelling kan worden gegeven, moet ten minste 90% van de berekende dosis 131I-MIBG zijn, anders komt de patiënt niet in aanmerking.
• Patiënten die hemodialyse ondergaan.
• Patiënten met een actieve of ongecontroleerde infectie.
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B of hepatitis C.
• Patiënt weigert deelname aan NANT 2004-05, de NANT Biology Study
• Patiënten en/of families die fysiek en psychisch niet in staat zijn om mee te werken aan de stralingsveiligheidisolatie.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van het moeten staken van anti-GD2-antilichaamtherapie vanwege toxiciteit komen niet in aanmerking.
• Eerdere anti-GD2-therapie is verder geen uitsluitingscriterium, tenzij deze werd gegeven in combinatie met therapeutisch 131I-MIBG.