MIBG mit Dinutuximab +/- Vorinostat

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn und nach jeder dazwischenliegenden Therapie an ≥ 1 Stelle (Knochen oder Weichgewebe) einen Nachweis einer MIBG-Aufnahme in den Tumor haben.
2. Patienten müssen eine Neuroblastom-Diagnose haben, entweder durch histologischen Nachweis des Neuroblastoms und/oder Nachweis von Tumorzellen im Knochenmark mit erhöhten Katecholaminen im Urin.
3. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studienregistrierung eine Vorgeschichte von Hochrisiko-Neuroblastomen gemäß der COG-Risikoklassifizierung haben. Patienten, die ursprünglich als niedriges oder mittleres Risiko eingestuft wurden, dann aber als Hochrisiko eingestuft wurden, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt.

4. Alle Patienten müssen mindestens eines der folgenden Merkmale aufweisen

   1. Rezidivierende/progressive Erkrankung: nach der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Einschreibung, unabhängig vom Ansprechen auf die Erstlinientherapie

   2. Keine Vorgeschichte einer rezidivierenden/progressiven Erkrankung seit der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms b1) Refraktäre Erkrankung – bestes Gesamtansprechen ohne Ansprechen/stabile Erkrankung seit der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms und mindestens 4 Zyklen Induktionstherapie. Keine Vorgeschichte einer rezidivierenden/progressiven Erkrankung seit der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms.

      b2) Persistierende Erkrankung – bestes Gesamtansprechen ohne partielles Ansprechen seit der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms und mindestens 4 Zyklen Induktionstherapie. Keine Vorgeschichte einer rezidivierenden/progressiven Erkrankung seit der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms.

5. Die Patienten müssen mindestens EINE der folgenden Eigenschaften haben (Läsionen können zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, solange sie die anderen unten aufgeführten Kriterien erfüllen):

   a) Bei rezidivierender/progressiver oder refraktärer Erkrankung mindestens eine MIBG-avid-Knochenstelle.

   b) Bei persistierender Erkrankung, wenn ein Patient 3 oder mehr MIBG-Avid-Läsionen aufweist, ist keine Biopsie erforderlich. Wenn ein Patient nur 1 oder 2 MIBG-starke Knochenläsionsstellen aufweist, muss zu jedem Zeitpunkt vor der Aufnahme eine Biopsiebestätigung eines Neuroblastoms oder Ganglioneuroblastoms an mindestens einer MIBG-starken Stelle, die zum Zeitpunkt der Aufnahme vorhanden war, eingeholt werden.

   c) Bei nicht-aviden MIBG-Tumoren müssen die Patienten mindestens eine FDG-avid-Stelle und eine Biopsiebestätigung eines Neuroblastoms und/oder Ganglioneuroblastoms zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Aufnahme von mindestens einer FDG-aviden Stelle haben.

6. Jede Menge an Neuroblastom-Tumorzellen im Knochenmark, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie auf der Grundlage einer routinemäßigen Morphologie mit oder ohne Immunzytochemie in mindestens einer Probe aus bilateralen Aspiraten und Biopsien durchgeführt wurde.

7. Mindestens eine Weichteilläsion, die die Kriterien für eine TARGET-Läsion erfüllt, wie definiert durch:

   a) GRÖSSE: Die Läsion kann in mindestens einer Dimension mit einem längsten Durchmesser ≥ 10 mm oder für Lymphknoten ≥ 15 mm auf der kurzen Achse genau gemessen werden. Läsionen, die die Größenkriterien erfüllen, gelten als messbar.

   b) Zusätzlich zur Größe muss eine Läsion eines der folgenden Kriterien erfüllen, außer bei Patienten mit parenchymalen ZNS-Läsionen, die nur die Größenkriterien erfüllen müssen: b1) MIBG avid. Bei Patienten mit rezidivierender/progressiver oder refraktärer Erkrankung ist keine Biopsie erforderlich. Nur für Patienten mit persistierender Erkrankung: Wenn ein Patient nur 1 oder 2 MIBG-Avid-Läsionsstellen aufweist, muss zum Zeitpunkt der Aufnahme eine Biopsiebestätigung eines Neuroblastoms und/oder Ganglioneuroblastoms an mindestens einer MIBG-Avid-Stelle eingeholt werden. Wenn ein Patient 3 oder mehr MIBG-Avid-Läsionen hat, ist keine Biopsie erforderlich.

   b2) Nicht avide MIBG-Tumoren: Die Patienten müssen mindestens eine FDG-avid-Stelle und eine Biopsiebestätigung eines Neuroblastoms und/oder Ganglioneuroblastoms an mindestens einer FDG-PET-aviden Stelle zum Zeitpunkt der Aufnahme aufweisen.

8. Mindestens eine Nicht-Ziel-Weichteilläsion, die nicht messbar ist, aber eine Biopsie positiv auf Neuroblastom und/oder Ganglioneuroblastom hatte oder zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Aufnahme MIBG-begeistert ist.
9. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen und einen Lansky- (≤ 16 Jahre) oder Karnofsky-Score (> 16 Jahre) von mindestens 50 haben.
10. Vorherige Therapie 1. Die Patienten müssen sich vor der Studienregistrierung vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben.

2. Die Patienten dürfen die unten angegebenen Therapien nach der Krankheitsbewertung oder innerhalb des angegebenen Zeitraums vor der Registrierung für diese Studie wie folgt nicht erhalten haben:

1. Myelosuppressive Chemotherapie: darf nicht innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung erhalten worden sein.

2. Biologische Antineoplastika – Wirkstoffe, von denen nicht bekannt ist, dass sie mit reduzierten Thrombozyten- oder ANC-Zahlen verbunden sind (einschließlich Retinoide): dürfen nicht innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung erhalten worden sein.

3. Monoklonale Antikörper: Die letzte Dosis muss mindestens 7 Tage oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, erhalten haben, jedoch nicht länger als 30 Tage (mit Erholung aller damit verbundenen Toxizitäten) vor der Protokolltherapie.

4. Zelltherapie (z.B. modifizierte T-Zellen, NK-Zellen, dentritische Zellen usw.): darf nicht innerhalb von 3 Wochen und Abklingen aller Toxizitäten erhalten worden sein.

5. Bestrahlung: darf innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung keine kleine Portbestrahlung erhalten haben.

6. Transplantation hämatopoetischer Stammzellen: 7. IVIG 8. Therapeutische MIBG 9. Prüfpräparate, die unter eine andere IND fallen 10. Medikamente, die die Aufnahme von MIBG beeinträchtigen 11. QTc-verlängernde Medikamente (nur Teil B) 12. Valproinsäure (nur Teil B) 11) Alle Patienten müssen eine angemessene Organfunktion haben, definiert als:

- Hämatologische Funktion:

1. Absolute Phagozytenzahl (APC= Neutrophile und Monozyten): ≥ 1000/µL
2. Absolute Neutrophilenzahl: ≥750/µL
3. Absolute Lymphozytenzahl ≥ 500/µL
4. Thrombozytenzahl: ≥ 50.000/µL, transfusionsunabhängig (keine Thrombozytentransfusionen innerhalb 1 Woche)
5. Hämoglobin ≥ 10 g/dL (kann transfundiert werden)

6. Patienten mit bekannter Knochenmarkmetastasierung kommen für die Studie in Frage, solange sie die oben genannten hämatologischen Funktionskriterien erfüllen.

   • Nierenfunktion: Altersangepasstes Serumkreatinin ≤ bis 1,5 x normal für Alter/Geschlecht ODER Kreatinin-Clearance oder GFR größer oder gleich 60 cc/min/1,73 m2
   • Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x altersüblich UND SGPT (ALT) 135 und SGOT (AST) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts. Sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS), falls vorhanden, muss stabil sein oder sich klinisch verbessern
   • Herzfunktion: Normale Ejektionsfraktion, dokumentiert entweder durch Echokardiogramm oder Radionuklid-MUGA-Bewertung ODER Normale fraktionelle Verkürzung, dokumentiert durch Echokardiogramm

   • Lungenfunktion: Keine Ruhedyspnoe, kein Sauerstoffbedarf.

     12) Fortpflanzungsstatus: Alle Frauen nach der Menarche müssen ein negatives Beta-HCG haben. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter und im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer ihrer Teilnahme eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

     13) Patienten mit anderen anhaltenden schwerwiegenden medizinischen Problemen müssen vor der Registrierung vom Studienleiter genehmigt werden.

     14) Autologe periphere Blutstammzellen (PBSC)•Die Mindestdosis für periphere Blutstammzellen beträgt 2,0 x 106 lebensfähige CD34+-Zellen/kg. Patienten, die diese Mindestanforderung für verfügbare PBSCs nicht erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt. •Nur ungereinigte Stammzellen sind erlaubt, es sei denn, ein Zentrum hat eine separate FDA-Zulassung für die Infusion gereinigter Stammzellen. •Bei Patienten, deren Körpergewicht das Idealkörpergewicht (IBW) um mehr als 20 % übersteigt, kann das angepasste Körpergewicht zur Berechnung der PBSC-Dosis verwendet werden )

Ausschlusskriterien:

• Schwangerschaft, Stillzeit oder Unwilligkeit, während der Studie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen.
• Patienten mit Erkrankungen eines wichtigen Organsystems, die ihre Fähigkeit beeinträchtigen würden, einer Therapie standzuhalten.
• Patienten, die zuvor eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben
• Patienten, die zuvor eine solide Organtransplantation erhalten haben
• Die Patienten dürfen zuvor keine Ganzkörperbestrahlung erhalten haben
• Früherer HDAC-Inhibitor in Kombination mit therapeutischem 131I-MIBG (nur Teil B)
• Die maximal zulässige Gesamtdosis von 131I-MIBG, die gemäß den Richtlinien der Institution verabreicht werden kann, muss mindestens 90 % der berechneten 131I-MIBG-Dosis betragen, andernfalls ist der Patient nicht geeignet.
• Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen.
• Patienten mit einer aktiven oder unkontrollierten Infektion.
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C.
• Der Patient lehnt die Teilnahme an NANT 2004-05, der NANT-Biologiestudie, ab
• Patienten und/oder Familien, die physisch und psychisch nicht in der Lage sind, mit der Strahlenschutzisolierung zusammenzuarbeiten.
• Patienten, die in der Vorgeschichte die Anti-GD2-Antikörpertherapie aufgrund von Toxizität abbrechen mussten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Eine vorherige Anti-GD2-Therapie ist ansonsten kein Ausschlusskriterium, es sei denn, sie wurde in Kombination mit therapeutischem 131I-MIBG gegeben.