MIBG Dinutuximab +/- Vorinostatilla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilailla on oltava näyttöä MIBG:n imeytymisestä kasvaimeen ≥ 1 kohdassa (luu tai pehmytkudos) 28 päivän kuluessa ennen tutkimukseen osallistumista ja minkä tahansa välihoidon jälkeen.
2. Potilailla on oltava neuroblastoomadiagnoosi joko neuroblastooman histologisen varmuuden perusteella ja/tai kasvainsolujen osoittamisen perusteella luuytimessä, jossa on lisääntynyt virtsan katekoliamiinipitoisuus.
3. Potilailla on oltava korkean riskin neuroblastooma COG-riskiluokituksen mukaan tutkimukseen rekisteröintihetkellä. Myös potilaat, joita pidettiin alun perin alhaisen tai keskiriskin riskinä, mutta luokiteltiin sitten uudelleen korkeariskisiksi, ovat myös tukikelpoisia.

4. Kaikilla potilailla on oltava vähintään yksi seuraavista

   1. Toistuva/progressiivinen sairaus: korkean riskin neuroblastooman diagnoosin jälkeen milloin tahansa ennen ilmoittautumista riippumatta vasteesta etulinjan hoitoon

   2. Ei aikaisempaa toistuvaa/progressiivista sairautta suuren riskin neuroblastooman diagnoosin jälkeen b1) Refraktiivinen sairaus – paras kokonaisvaste ilman vastetta/stabiili sairaus suuren riskin neuroblastooman diagnoosin ja vähintään 4 induktiohoitosyklin jälkeen. Ei aikaisempaa toistuvaa/progressiivista sairautta korkean riskin neuroblastooman diagnoosin jälkeen.

      b2) Pysyvä sairaus – paras kokonaisvaste ilman osittaista vastetta korkean riskin neuroblastooman diagnoosin ja vähintään 4 induktiohoitosyklin jälkeen. Ei aikaisempaa toistuvaa/progressiivista sairautta korkean riskin neuroblastooman diagnoosin jälkeen.

5. Potilailla on oltava vähintään YKSI seuraavista (leesiot ovat saaneet saada aikaisempaa sädehoitoa, kunhan ne täyttävät muut alla luetellut kriteerit):

   a) Toistuvan/progressiivisen tai refraktorisen taudin osalta vähintään yksi MIBG-luukohta.

   b) Jos potilaalla on 3 tai useampia MIBG-leesiota, ei biopsiaa tarvita jatkuvan sairauden yhteydessä. Jos potilaalla on vain 1 tai 2 MIBG avid -luuleesiokohtaa, biopsiavarmistus neuroblastoomasta tai ganglioneuroblastoomasta vähintään yhdessä MIBG avid -kohdassa on hankittava milloin tahansa ennen rekisteröintiä.

   c) MIBG ei-avid -kasvainten osalta potilailla on oltava vähintään yksi FDG-avid-kohta ja biopsiavarmistus neuroblastoomasta ja/tai ganglioneuroblastoomasta milloin tahansa ennen rekisteröintiä vähintään yhdestä FDG-avid-paikasta.

6. Mikä tahansa määrä neuroblastoomakasvainsoluja luuytimessä, joka on tehty tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä rutiininomaisen morfologian perusteella joko immunosytokemian kanssa tai ilman sitä vähintään yhdessä näytteessä kahdenvälisistä aspiraateista ja biopsioista.

7. Vähintään yksi pehmytkudosleesio, joka täyttää TARGET-leesion kriteerit, jotka määritellään:

   a) KOKO: Leesio voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa, jonka pisin halkaisija on ≥ 10 mm, tai imusolmukkeiden ≥ 15 mm lyhyellä akselilla. Leesiot, jotka täyttävät kokokriteerit, katsotaan mitattavissa oleviksi.

   b) Leesion on koon lisäksi täytettävä jokin seuraavista kriteereistä paitsi potilailla, joilla on parenkymaalisia keskushermostovaurioita, joiden on täytettävä vain kokokriteerit: b1) MIBG avid. Biopsiaa ei vaadita potilailta, joilla on uusiutuva/progressiivinen tai refraktorinen sairaus. Vain potilaat, joilla on jatkuva sairaus: Jos potilaalla on vain 1 tai 2 MIBG avid -leesiokohtaa, on hankittava biopsian vahvistus neuroblastoomasta ja/tai ganglioneuroblastoomasta vähintään yhdessä MIBG avid -kohdassa, joka oli ilmoittautumishetkellä. Jos potilaalla on 3 tai useampia MIBG-leesioita, biopsiaa ei tarvita.

   b2) MIBG non-avid -kasvaimet: Potilailla on oltava vähintään yksi FDG-avid-kohta ja biopsiavarmistus neuroblastoomasta ja/tai ganglioneuroblastoomasta vähintään yhdessä FDG-PET-avid-kasvaimessa ilmoittautumisajankohtana.

8. Ainakin yksi ei-kohdepehmytkudosleesio, joka ei ole mitattavissa, mutta jonka biopsia oli positiivinen neuroblastooman ja/tai ganglioneuroblastooman suhteen tai joka on MIBG innokas milloin tahansa ennen rekisteröintiä.
9. Potilaiden elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa ja Lanskyn (≤16 vuotta) tai Karnofskyn (>16 vuotta) pistemäärän vähintään 50.
10. Aikaisempi hoito 1. Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikkien aikaisempien kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen tutkimukseen rekisteröintiä.

2. Potilaat eivät saa olla saaneet alla mainittuja hoitoja sairauden arvioinnin jälkeen tai määrätyn ajanjakson kuluessa ennen rekisteröitymistä tähän tutkimukseen seuraavasti:

1. Myelosuppressiivinen kemoterapia: ei saa olla saanut 2 viikkoa ennen rekisteröintiä.

2. Biologiset antineoplastiset aineet, joiden ei tiedetä liittyvän vähentyneeseen verihiutaleiden määrään tai ANC-määrään (mukaan lukien retinoidit): ei saa olla saatu 7 päivää ennen rekisteröintiä.

3. Monoklonaaliset vasta-aineet: niiden on täytynyt saada viimeinen annos vähintään 7 päivää tai 3 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi, mutta enintään 30 päivää (mahdollisten myrkyllisyyksien toipumisen kanssa) ennen protokollahoitoa.

4. Soluterapia (esim. modifioidut T-solut, NK-solut, dentriittisolut jne.): ei saa olla saatu 3 viikon kuluessa ja kaikki toksisuudet ovat hävinneet.

5. Säteily: ei saa olla saanut pientä säteilyä 7 päivää ennen rekisteröintiä.

6. Hematopoieettinen kantasolusiirto: 7. IVIG 8. Terapeuttinen MIBG 9. Toisen IND 10:n kattamat tutkimuslääkkeet. MIBG:n ottoa häiritsevät lääkkeet 11. QTc-aikaa pidentävät lääkkeet (vain osa B) 12. Valproiinihappo (vain osa B) 11) Kaikilla potilailla on oltava riittävä elinten toiminta, joka määritellään seuraavasti:

- Hematologinen toiminta:

1. Absoluuttinen fagosyyttien määrä (APC = neutrofiilit ja monosyytit): ≥ 1000/µL
2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä: ≥750/µL
3. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 500/µL
4. Verihiutaleiden määrä: ≥ 50 000/µL, verensiirrosta riippumaton (ei verihiutaleiden siirtoja 1 viikon sisällä)
5. Hemoglobiini ≥ 10 g/dl (saattaa verensiirron)

6. Potilaat, joilla on tunnettu luuytimen metastaattinen sairaus, ovat kelvollisia tutkimukseen, kunhan he täyttävät yllä olevat hematologiset toimintakriteerit.

   • Munuaisten toiminta: Iän mukaan sovitettu seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaali iän/sukupuolen TAI kreatiniinipuhdistuma tai GFR suurempi tai yhtä suuri kuin 60 cm3/min/1,73 m2
   • Maksan toiminta: Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaali iän mukaan, JA SGPT (ALT) 135 ja SGOT (AST) ≤ 3 x normaalin yläraja. Sinusoidaalisen ahtauman oireyhtymän (SOS) on oltava vakaa tai kliinisesti paranemassa
   • Sydämen toiminta: Normaali ejektiofraktio, joka on dokumentoitu joko kaikukuvauksella tai radionuklidi-MUGA-arvioinnissa TAI Normaali fraktiolyhentymä, joka on dokumentoitu kaikukardiogrammissa

   • Keuhkotoiminta: Ei hengenahdistusta levossa, ei hapen tarvetta.

     12) Lisääntymistila: Kaikilla postmenarkaalisilla naisilla on oltava negatiivinen beeta-HCG. Hedelmällisessä iässä olevien ja hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä osallistumisensa ajan.

     13) Potilaat, joilla on muita vakavia lääketieteellisiä ongelmia, on hyväksyttävä tutkimusjohtajalta ennen ilmoittautumista.

     14) Autologiset perifeerisen veren kantasolut (PBSC)•Perifeerisen veren kantasolujen vähimmäisannos on 2,0 x 106 elinkelpoista CD34+-solua/kg. Potilaat, jotka eivät täytä tätä saatavilla olevan PBSC:n vähimmäisvaatimusta, eivät ole tukikelpoisia. •Vain puhdistamattomat kantasolut ovat sallittuja, ellei keskuksella ole erillistä FDA-hyväksyntää puhdistettujen kantasolujen infuusiolle. •Potilaille, joiden ruumiinpaino ylittää ideaalipainon (IBW) yli 20 %:lla, PBSC-annoksen laskemiseen voidaan käyttää säädettyä painoa. )

Poissulkemiskriteerit:

• Raskaus, imetys tai haluttomuus käyttää tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana.
• Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia.
• Potilaat, joilla on minkä tahansa tärkeän elinjärjestelmän sairaus, joka vaarantaisi heidän kykynsä kestää hoitoa.
• Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen kantasolusiirto
• Potilaat, joille on aiemmin tehty kiinteä elinsiirto
• Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet koko kehon säteilytystä
• Aikaisempi HDAC-estäjä annettu yhdessä terapeuttisen 131I-MIBG:n kanssa (vain osa B)
• Suurimman sallitun 131I-MIBG-annoksen, joka voidaan antaa laitoksen ohjeiden mukaan, on oltava vähintään 90 % lasketusta 131I-MIBG-annoksesta tai potilas ei ole kelvollinen.
• Hemodialyysissä olevat potilaat.
• Potilaat, joilla on aktiivinen tai hallitsematon infektio.
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, hepatiitti B tai hepatiitti C.
• Potilas kieltäytyy osallistumasta NANT 2004-05 -tutkimukseen, NANT Biology Study -tutkimukseen
• Potilaat ja/tai omaiset, jotka eivät fyysisesti ja psyykkisesti kykene yhteistyöhön säteilyturvaeristyksen kanssa.
• Potilaat, jotka ovat joutuneet lopettamaan anti-GD2-vasta-ainehoidon toksisuuden vuoksi, eivät ole kelvollisia.
• Aikaisempi anti-GD2-hoito ei muuten ole poissulkeva kriteeri, ellei sitä ole annettu yhdessä terapeuttisen 131I-MIBG:n kanssa.