MIBG с динутуксимабом +/- вориностат

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь доказательства поглощения MIBG опухолью в ≥ 1 месте (костях или мягких тканях) в течение 28 дней до включения в исследование и после любой промежуточной терапии.
2. Пациенты должны иметь диагноз нейробластомы либо путем гистологической проверки нейробластомы и/или выявления опухолевых клеток в костном мозге с повышенным содержанием катехоламинов в моче.
3. Пациенты должны иметь в анамнезе нейробластому высокого риска в соответствии с классификацией рисков COG на момент регистрации в исследовании. Пациенты, которые изначально относились к группе низкого или среднего риска, но затем были переклассифицированы в группу высокого риска, также имеют право на участие.

4. Все пациенты должны иметь хотя бы один из следующих

   1. Рецидивирующее/прогрессирующее заболевание: после постановки диагноза нейробластомы высокого риска в любое время до включения в исследование, независимо от ответа на передовую терапию.

   2. Отсутствие в анамнезе рецидивирующего/прогрессирующего заболевания с момента постановки диагноза нейробластомы высокого риска b1) Рефрактерное заболевание – наилучший общий ответ при отсутствии ответа/стабильном заболевании с момента постановки диагноза нейробластомы высокого риска и не менее 4 циклов индукционной терапии. Отсутствие в анамнезе рецидивирующего/прогрессирующего заболевания с момента постановки диагноза нейробластомы высокого риска.

      б2) Персистирующее заболевание – наилучший общий ответ или отсутствие частичного ответа с момента постановки диагноза нейробластомы высокого риска и не менее 4 циклов индукционной терапии. Отсутствие в анамнезе рецидивирующего/прогрессирующего заболевания с момента постановки диагноза нейробластомы высокого риска.

5. Пациенты должны иметь как минимум ОДИН из следующих признаков (поражения могут подвергаться предшествующей лучевой терапии, если они соответствуют другим критериям, перечисленным ниже):

   а) При рецидивирующем/прогрессирующем или рефрактерном заболевании, по крайней мере, один MIBG-активный участок кости.

   б) При персистирующей болезни, если у пациента имеется 3 или более MIBG-авидных очагов, биопсия не требуется. Если у пациента имеется только 1 или 2 очага MIBG-авидного поражения костей, то в любой момент до включения в исследование необходимо получить биопсийное подтверждение нейробластомы или ганглионейробластомы по крайней мере в одном MIBG-авидном участке, присутствующем на момент включения.

   c) Для MIBG-неавидных опухолей у пациентов должен быть хотя бы один участок, устойчивый к ФДГ, и биопсийное подтверждение нейробластомы и/или ганглионейробластомы в любое время до включения в исследование по крайней мере из одного участка, поглощающего ФДГ.

6. Любое количество опухолевых клеток нейробластомы в костном мозге, сделанное во время включения в исследование на основе обычной морфологии с иммуноцитохимией или без нее, по крайней мере, в одном образце из двусторонних аспиратов и биопсий.

7. По крайней мере, одно поражение мягких тканей, которое соответствует критериям ЦЕЛЕВОГО поражения, как определено следующим образом:

   а) РАЗМЕР: поражение может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении с наибольшим диаметром ≥ 10 мм или для лимфатических узлов ≥ 15 мм по короткой оси. Поражения, соответствующие критериям размера, будут считаться измеримыми.

   б) В дополнение к размеру поражение должно соответствовать одному из следующих критериев, за исключением пациентов с паренхиматозными поражениями ЦНС, которые должны соответствовать только критериям размера: б1) MIBG-активный. Для пациентов с рецидивирующим/прогрессирующим или рефрактерным заболеванием биопсия не требуется. Только для пациентов с персистирующим заболеванием: если у пациента имеется только 1 или 2 очага MIBG-активного поражения, необходимо получить биопсийное подтверждение нейробластомы и/или ганглионейробластомы по крайней мере в одном MIBG-активном очаге, присутствующем на момент включения. Если у пациента имеется 3 или более MIBG-активных очагов, биопсия не требуется.

   b2) MIBG-неавидные опухоли: пациенты должны иметь по крайней мере один сайт, активный ФДГ, и биопсийное подтверждение нейробластомы и/или ганглионейробластомы по крайней мере в одном сайте, активном ФДГ-ПЭТ, присутствующем на момент включения.

8. По крайней мере одно нецелевое поражение мягких тканей, которое не поддается измерению, но имело положительный результат биопсии на нейробластому и/или ганглионейробластому или MIBG-зависимое в любое время до включения в исследование.
9. Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель и баллы по шкале Лански (≤16 лет) или Карновского (>16 лет) не менее 50.
10. Предшествующая терапия 1. Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всех предыдущих химиотерапевтических, иммунотерапевтических или лучевых препаратов до регистрации в исследовании.

2. Пациенты не должны получать указанную ниже терапию после оценки заболевания или в течение указанного периода времени до регистрации в этом исследовании следующим образом:

1. Миелосупрессивная химиотерапия: не должна проходить в течение 2 недель до регистрации.

2. Биологические противоопухолевые препараты, о которых не известно, что они связаны со снижением количества тромбоцитов или АНК (включая ретиноиды): не должны приниматься в течение 7 дней до регистрации.

3. Моноклональные антитела: последняя доза должна быть получена не менее чем за 7 дней или 3 периода полувыведения, в зависимости от того, что больше, но не более 30 дней (с устранением любых сопутствующих токсических явлений) до начала терапии по протоколу.

4. Клеточная терапия (например, модифицированные Т-клетки, NK-клетки, дендритные клетки и т. д.): не должны были быть получены в течение 3 недель и исчезли все проявления токсичности.

5. Облучение: не должны подвергаться облучению малых портов в течение 7 дней до регистрации.

6. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: 7. ВВИГ 8. Терапевтическая MIBG 9. Исследуемые лекарственные средства, указанные в другом IND 10. Лекарства, препятствующие усвоению MIBG 11. Лекарства, удлиняющие интервал QTc (только часть B) 12. Вальпроевая кислота (только часть B) 11) Все пациенты должны иметь адекватную функцию органов, определяемую как:

- Гематологическая функция:

1. Абсолютное количество фагоцитов (APC = нейтрофилы и моноциты): ≥ 1000/мкл
2. Абсолютное количество нейтрофилов: ≥750/мкл
3. Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 500/мкл
4. Количество тромбоцитов: ≥ 50 000/мкл, независимо от переливания крови (отсутствие переливаний тромбоцитов в течение 1 недели)
5. Гемоглобин ≥ 10 г/дл (можно переливать)

6. Пациенты с известным метастатическим заболеванием костного мозга будут иметь право на участие в исследовании, если они соответствуют критериям гематологической функции, указанным выше.

   • Функция почек: скорректированный по возрасту уровень креатинина в сыворотке крови от ≤ до 1,5 от нормы для возраста/пола ИЛИ клиренс креатинина или СКФ больше или равный 60 см3/мин/1,73 м2
   • Функция печени: общий билирубин ≤ 1,5 от нормы для возраста, И SGPT (ALT) 135 и SGOT (AST) ≤ 3 x верхняя граница нормы. Синусоидальный синдром обструкции (SOS), если он присутствует, должен быть стабильным или клинически улучшаться.
   • Сердечная функция: нормальная фракция выброса, подтвержденная либо эхокардиограммой, либо радионуклидной оценкой MUGA, ИЛИ нормальное фракционное укорочение, подтвержденное эхокардиограммой

   • Функция легких: Одышки в покое нет, потребности в кислороде нет.

     12) Репродуктивный статус: все женщины после менархе должны иметь отрицательный бета-ХГЧ. Мужчины и женщины репродуктивного возраста и детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции на протяжении всего времени своего участия.

     13) Пациенты с другими текущими серьезными медицинскими проблемами должны быть одобрены научным руководителем до регистрации.

     14) Аутологичные стволовые клетки периферической крови (PBSC) • Минимальная доза для стволовых клеток периферической крови составляет 2,0 x 106 жизнеспособных клеток CD34+/кг. Пациенты, которые не соответствуют этому минимальному требованию для доступных PBSC, не имеют права. • Разрешены только неочищенные стволовые клетки, если центр не имеет отдельного разрешения FDA на инфузию очищенных стволовых клеток. •Для пациентов, чья масса тела превышает идеальную массу тела (ИМТ) более чем на 20 %, для расчета дозы PBSC можно использовать скорректированную массу тела. )

Критерий исключения:

• Беременность, кормление грудью или нежелание использовать эффективные средства контрацепции во время исследования.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут не соответствовать требованиям мониторинга безопасности исследования.
• Пациенты с заболеванием любой крупной системы органов, которое ставит под угрозу их способность выдерживать терапию.
• Пациенты, ранее перенесшие аллогенную трансплантацию стволовых клеток
• Пациенты, перенесшие ранее трансплантацию паренхиматозных органов
• Пациенты не должны ранее подвергаться тотальному облучению тела.
• Ингибитор HDAC, ранее вводимый в комбинации с терапевтическим 131I-MIBG (только Часть B)
• Максимальная общая допустимая доза 131I-MIBG, которая может быть введена в соответствии с руководящими принципами учреждения, должна составлять не менее 90% от расчетной дозы 131I-MIBG, в противном случае пациент не соответствует критериям.
• Пациенты, находящиеся на гемодиализе.
• Пациенты с активной или неконтролируемой инфекцией.
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В или гепатита С.
• Пациент отказывается от участия в NANT 2004-05, исследовании биологии NANT.
• Пациенты и/или семьи, которые физически и психологически не в состоянии сотрудничать с изоляцией радиационной безопасности.
• Пациенты, которым в анамнезе пришлось прекратить терапию антителами против GD2 из-за токсичности, не имеют права.
• Предыдущая анти-GD2 терапия не является исключающим критерием, если она не проводилась в комбинации с терапевтическим 131I-MIBG.