Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Senfaseadministration Anakinra som en redningsbehandling for inhaleret allergen-udfordring-induceret luftvejsinflammation (LateAna)

12. maj 2021 opdateret af: University of North Carolina, Chapel Hill

Formål: Det primære formål med denne undersøgelse er at undersøge effektiviteten af ​​anakinra som en redningsbehandling for allergisk luftvejsbetændelse. Ved at bruge en inhaleret allergen-challenge-model vil efterforskerne bestemme effektiviteten af ​​en enkelt 1 mg/kg dosis af anakinra administreret efter inhaleret allergen-challenge for at lindre træk ved luftvejsinflammation.

Deltagere: 25 mild allergiske astmatikere sensibiliseret over for Dermatophagoides farinae (D. farinae) Procedurer (metoder): 12 kvalificerede forsøgspersoner på 25 frivillige vil deltage i en dobbeltblind cross-over undersøgelse. Efter randomisering til placebo- eller anakinra-behandlingsgruppen vil forsøgspersonerne gennemgå inhalation af D. farinae, og deres tidlige og sene fase astmatiske reaktioner vil blive målt. Forsøgspersonerne vil gennemgå induceret sputumprøvetagning, methacholinbelastning og mucociliære clearance-foranstaltninger. Efter afslutning af periode 1 vil forsøgspersonerne gå over til den alternative undersøgelsesarm.

Studieoversigt

Status

Trukket tilbage

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Astma er en stadig mere almindelig kronisk sygdom med højere hospitalsindlæggelser for forværring end mange andre kroniske tilstande. I 2009 blev de samlede astmaomkostninger i USA anslået til 56 milliarder dollars om året, og over halvdelen af ​​de samlede astmarelaterede omkostninger blev tilskrevet indlæggelse på hospital. Allergeneksponering og virusinfektion er blandt de mest almindelige triggere for astma-eksacerbationer. Eksacerbationer af allergisk astma er karakteriseret ved en tidlig fase respons (EPR), medieret af frigivelse af præformede mediatorer som histamin fra mastceller, og en sen fase respons (LPR) 3-7 timer senere medieret af kemokiner og cytokiner, herunder IL-1β , der tiltrækker leukocytter såsom neutrofiler og eosinofiler til luftvejene, øger slimproduktionen, udløser sammentrækning af glatte luftveje og resulterer i luftvejskonstriktion og luftvejshyperreaktivitet (AHR). LPR menes at være overvejende ansvarlig for symptomerne forbundet med akutte forværringer af allergisk astma.

Mens kortikosteroider betragtes som en grundpille i behandlingen af ​​astmaforværring uanset udløseren, er der begrænsninger for deres effektivitet i den akutte situation, herunder den indledende forsinkelsesperiode på 4-6 timer eller mere før terapeutisk effekt og bekymringen for bred immunsuppression. Kortikosteroider er ofte ineffektive til behandling af den neutrofile komponent af luftvejsinflammation, der ses ved viral infektion og allergen-induceret luftvejsbetændelse. Endelig er slimtilstopning et kendt kendetegn for svær og dødelig astma, men alligevel er der en bemærkelsesværdig mangel på effektive slimhindebehandlinger til astma. Tid til terapeutisk fordel er nøglen til forebyggelse af sygelighed og mortalitet hos patienter. I øjeblikket er der et presserende behov for anti-inflammatoriske behandlinger, der virker hurtigt og effektivt ved akutte astmaforværringer.

Efterforskerne foreslår, at IL-1 blokade kan nå disse mål og måske komplementere kortikosteroidhandlinger. Anakinra er en FDA-godkendt rekombinant form for human IL-1-receptorantagonist (IL-1RA), et naturligt antiinflammatorisk cytokin, der konkurrerer med agonistbinding til IL-1-receptoren, hvilket undertrykker IL-1β- og IL-1a-signalering. Talrige undersøgelser indikerer, at IL-1-signalering medierer nøgletræk ved viral- og allergen-induceret luftvejsinflammation. IL-1-signalering kan direkte påvirke tre aspekter af en luftvejsinflammatorisk reaktion: rekruttering af granulocytter (neutrofil/eosinofil); ikke-specifik og allergen-specifik luftvejsreaktivitet; og mucinproduktion. Talrige IL-1-blokerende midler er FDA-godkendt til tilstande, hvor IL-1β-vejen dominerer sygdomspatofysiologien, såsom i systemisk juvenil idiopatisk arthritis og de kryopyrin-associerede periodiske syndromer.

Anakinra er en ideel kandidat til at teste som en redningsbehandling for akut astmaforværring på grund af dets hurtige indtræden af ​​virkning (når maksimale koncentrationer på 3-7 timer) og en kort halveringstid på 4-6 timer. En enkelt dosis på 1 mg/kg (op til 100 mg) af anakinra eller placebo vil blive administreret ved starten af ​​LPR for at modellere anakinra-brug i akutte omgivelser. Denne dosis blev valgt, fordi det er den nuværende FDA-godkendte dosis til reumatoid arthritis (RA). Navnlig har efterforskerne tidligere vist, at en dosis på 1 mg/kg resulterede i signifikant reduktion i rekruttering af luftvejsgranulocytter efter lipopolysaccharid (LPS) udfordring i en undersøgelse af raske frivillige. Efterforskernes mål er at afgøre, om en enkelt dosis af Anakinra på 1 mg/kg kan afbøde nøgletræk ved astma-eksacerbationer, nemlig AHR, luftvejskonstriktion, luftvejsbetændelse og slimudskillelse/-clearance.

Undersøgelsestype

Interventionel

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år til 45 år (VOKSEN)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Aldersgruppe 18-45 år inklusive
  • FEV1 på mindst 80 % af forudsagt og FEV1/FVC (forceret vital kapacitet) ratio på mindst 0,7 (uden brug af bronkodilatatorer i 12 timer eller langtidsvirkende beta-agonister i 24 timer), i overensstemmelse med lungefunktionen hos personer uden mere end mild episodisk eller mild vedvarende astma.
  • Lægens diagnose af astma
  • Positiv methacholin-inhalationschallenge som udført i den separate screeningsprotokol inden for de foregående 12 måneder (defineret som provokerende koncentration af methacholin på 10 mg/ml eller mindre, der producerer et 20 % fald i FEV1 (PC20 methacholin)
  • Allergisk sensibilisering over for husstøvmide (D. farinae) bekræftet af positiv øjeblikkelig hudpriktestrespons
  • Klinisk reaktivitet over for D. farinae vurderet gennem inhaleret allergenudfordring med et fald i FEV1 på ≥20 % fra baseline i det tidlige astmatiske respons og ≥15 % i det sene astmatiske respons.
  • Negativ graviditetstest for kvinder, der ikke er s/p hysterektomi med ooforektomi, eller som ikke har været amenoré i 12 måneder eller mere.
  • Iltmætning på >94 % og blodtryk inden for følgende grænser: (Systolisk mellem 150-90 mmHg, Diastolisk mellem 90-60 mmHg).
  • Evne til at give en induceret sputumprøve.
  • Negativ intrakutan tuberkulin-hudtest (PPD) defineret som mindre end 5 mm induration i henhold til denne protokol (positiv PPD kontraindikation til anakinra-injektion). En negativ tuberkulose (TB) test inden for det seneste år (enten PPD eller quantiferon TB Gold) er også acceptabel

Ekskluderingskriterier:

Kliniske kontraindikationer:

  • Enhver kronisk medicinsk tilstand, som PI betragter som en kontraindikation for deltagelse i undersøgelsen, herunder signifikant kardiovaskulær sygdom, diabetes, kronisk nyresygdom, kronisk skjoldbruskkirtelsygdom, historie med kroniske infektioner eller immundefekt.
  • Graviditet eller amning af en baby
  • Anamnese med latexallergi/følsomhed
  • Allergi/følsomhed over for anakinra eller dets formulering
  • Lægen ledede akut behandling for en astmaforværring inden for de foregående 12 måneder.
  • Forværring af astma mere end 2 gange om ugen, hvilket kan være karakteristika for en person med moderat eller svær vedvarende astma som beskrevet i de nuværende NHLBI-retningslinjer for diagnosticering og behandling af astma.
  • Daglige behov for albuterol på grund af astmasymptomer (hoste, hvæsen, trykken for brystet), som ville være karakteristisk for en person med moderat eller svær vedvarende astma som beskrevet i de nuværende NHLBI-retningslinjer for diagnose og behandling af astma (ikke at inkludere profylaktisk brug af albuterol) før træning).
  • Viral øvre luftvejsinfektion inden for 4 uger efter udfordring.
  • Enhver akut infektion, der kræver antibiotika inden for 4 uger efter eksponering eller feber af ukendt oprindelse inden for 4 uger efter udsættelse.
  • Svær astma
  • Psykisk sygdom med historie med stof- eller alkoholmisbrug, der efter undersøgerens opfattelse ville forstyrre deltagerens mulighed for at overholde undersøgelseskravene.
  • Cigaretrygning >1 pakke om måneden
  • Nattesymptomer på hoste eller hvæsen mere end 1x/uge ved baseline (ikke under en klart anerkendt viral induceret astmaforværring), som ville være karakteristisk for en person med moderat eller svær vedvarende astma som beskrevet i de nuværende NHLBI-retningslinjer for diagnose og behandling af astma .
  • Allergi/følsomhed over for lægemidler eller deres formuleringer
  • Kendt overfølsomhed over for methacholin eller andre parasympathomimetika
  • Historie om intubation for astma
  • Manglende vilje til at begrænse kaffe, te, cola-drikke, chokolade eller andre fødevarer, der indeholder koffein efter midnat på de dage, hvor methacholin-challenge-test og inhaleret allergen-challenge skal udføres
  • Uvilje til at bruge pålidelig prævention, hvis den er seksuel aktiv (spiral, p-piller/plaster, kondomer).
  • Strålingshistorie vil blive indsamlet. Ethvert emne, hvis eksponeringshistorie inden for de seneste tolv måneder ville få dem til at overskride deres årlige grænser, vil blive udelukket

Brug af følgende medicin:

  • Brug af systemisk steroidbehandling inden for de foregående 12 måneder for en astmaforværring. Al brug af systemiske steroider i det sidste år vil blive gennemgået af en undersøgelseslæge.
  • Forsøgspersoner, som får ordineret daglige inhalerede kortikosteroider, cromolyn eller leukotrienhæmmere (Montelukast eller Zafirlukast), vil være forpligtet til at seponere disse lægemidler mindst 4 uger før deres screeningsbesøg.
  • Brug af daglig teophyllin inden for den seneste måned.
  • Dagligt behov for albuterol på grund af astmasymptomer (hoste, hvæsen, trykken for brystet), som ville være karakteristisk for en person med moderat eller svær vedvarende astma som beskrevet i de nuværende NHLBI-retningslinjer for diagnose og håndtering af astma. (Må ikke inkludere profylaktisk brug af albuterol før træning).
  • Brug af enhver immunsuppressiv behandling inden for de foregående 12 måneder vil blive gennemgået af undersøgelseslægen.
  • Brug af enhver immunmodulerende terapi inden for de foregående 12 måneder.
  • Brug af betablokerende medicin
  • Antihistaminer i de 5 dage før allergenudfordring
  • Rutinemæssig brug af NSAID'er, herunder aspirin.

Fysiske/laboratorieindikationer:

  • Abnormiteter ved lungeauskultation
  • Temperatur >37,8 C
  • Iltmætning på <94 %
  • Systolisk BP>150 mmHg eller <90 mmHg eller diastolisk BP>90 mmHg eller <60 mmHg
  • Absolut neutrofiltal <1,4 x 109/L

En deltagers manglende evne eller vilje til at give skriftligt informeret samtykke

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: BEHANDLING
  • Tildeling: TILFÆLDIGT
  • Interventionel model: OVERKRYDS
  • Maskning: DOBBELT

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
EKSPERIMENTEL: Anakinra derefter Placebo
Forsøgspersoner, der er randomiseret til denne arm, vil modtage den eksperimentelle behandling af Anakinra ved deres første eksponering for Dermatophagoides Farinae (støvmide) allergenpåvirkning, efterfulgt af Anakinra-matchende placebo ved deres anden eksponering.
Medicin: Dermatophagoides Farinae
Standardiseret husstøvmide Dermatophagoides farinae (D. farinae) allergenekstrakt ved 30.000 allergenenheder (AU)/ml til inhalation (leveret af Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Andre navne:
  • Allergenekstrakt
Biologisk: Anakinra
En enkelt 1 mg/kg subkutan injektion (op til 100 mg) af Anakinra vil blive indgivet ved starten af ​​LPR, ca. tre timer efter allergenpåvirkning, for at modellere Anakinra-anvendelse i et akutmiljø.
Andre navne:
  • Kinaret
Andet: Anakinra Matching Placebo
En enkelt dosis af matchende placebo vil blive administreret ved starten af ​​LPR, ca. tre timer efter allergen-challenge, for at modellere Anakinra-anvendelse i en nødsituation.
Andre navne:
  • dummy
EKSPERIMENTEL: Placebo derefter Anakinra
Forsøgspersoner, der er randomiseret til denne arm, vil modtage den inaktive placebo ved deres første eksponering for støvmideallergenudfordringen, efterfulgt af den eksperimentelle behandling af Anakinra ved deres anden eksponering.
Medicin: Dermatophagoides Farinae
Standardiseret husstøvmide Dermatophagoides farinae (D. farinae) allergenekstrakt ved 30.000 allergenenheder (AU)/ml til inhalation (leveret af Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Andre navne:
  • Allergenekstrakt
Biologisk: Anakinra
En enkelt 1 mg/kg subkutan injektion (op til 100 mg) af Anakinra vil blive indgivet ved starten af ​​LPR, ca. tre timer efter allergenpåvirkning, for at modellere Anakinra-anvendelse i et akutmiljø.
Andre navne:
  • Kinaret
Andet: Anakinra Matching Placebo
En enkelt dosis af matchende placebo vil blive administreret ved starten af ​​LPR, ca. tre timer efter allergen-challenge, for at modellere Anakinra-anvendelse i en nødsituation.
Andre navne:
  • dummy

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Maksimalt % FEV1 fald fra baseline i LPR-perioden
Tidsramme: Baseline og 3-10 timer efter PD20
Det primære endepunkt vil være maksimalt % fald i forceret udåndingsvolumen på 1 sekund (FEV1) fra baseline i LPR-perioden (3-10 timer). FEV1 efter saltvand og før den første dosis antigen under den inhalerede allergenpåvirkning vil blive betragtet som basislinjeværdien. Fald i FEV1 vil blive målt som et % fald fra baseline. En provokerende dosis, der forårsager et fald på 20 % FEV1 (PD20), bestemmes under allergenudfordringen.
Baseline og 3-10 timer efter PD20

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Ændring i metacholinreaktivitet, målt ved koncentrationen af ​​metacholin, hvilket resulterer i et fald på 20 % i FEV1 (PC20)
Tidsramme: Baseline og 24 timer efter allergen udfordring
Deltagerne vil gennemgå en metakolin-udfordring for at vurdere luftvejshyperresponsivitet ved baseline. Ændring i methacholinreaktivitet, som målt af PC20, fra baseline til 24 timer efter allergenpåvirkningen vil blive bestemt.
Baseline og 24 timer efter allergen udfordring
Fraktionelt udåndet nitrogenoxid (FeNO) som en eksplorativ biomarkør
Tidsramme: Baseline og 24 timer efter allergen udfordring
FeNO er ​​ved at blive undersøgt som en ikke-invasiv luftvejsinflammationsmarkør. FeNO måles i ppb med en kemoluminescensanalysator før saltvandet og før den første dosis antigen under den inhalerede allergenpåvirkning og 24 timer efter allergenpåvirkningen.
Baseline og 24 timer efter allergen udfordring
Ændring i % eosinofiler i induceret sputum
Tidsramme: Baseline og 24 timer efter allergen udfordring
En induceret sputumprøve vil blive behandlet og talt for at give % ændring i eosinofiler mellem de to tidspunkter.
Baseline og 24 timer efter allergen udfordring
Ændring i % neutrofiler i induceret sputum
Tidsramme: Baseline og 24 timer efter allergen udfordring
En induceret sputumprøve vil blive behandlet og talt for at give % ændring i neutrofiler mellem de to tidspunkter.
Baseline og 24 timer efter allergen udfordring
Ændring i eosinofiler pr. mg induceret sputum
Tidsramme: Baseline og 24 timer efter allergen udfordring
En induceret sputumprøve vil blive behandlet og talt for at give eosinofiler pr. mg ændring mellem de to tidspunkter.
Baseline og 24 timer efter allergen udfordring
Ændring i neutrofiler pr. mg induceret sputum
Tidsramme: Baseline og 24 timer efter allergen udfordring
En induceret sputumprøve vil blive behandlet og talt for at give neutrofilerne pr. mg ændring mellem de to tidspunkter.
Baseline og 24 timer efter allergen udfordring
Ændring i mucociliær clearance (MCC)
Tidsramme: 4 timer efter allergen udfordring
Ændringen i MCC vil blive målt som % tracheobronchial retention af radioaktivt mærkede partikler i luftvejene.
4 timer efter allergen udfordring
Central (C) vs. perifer (P) aflejringsforhold (C/P)
Tidsramme: 4 timer efter allergen udfordring
C/P er en afspejling af aflejring i de centrale luftveje under MCC.
4 timer efter allergen udfordring
Area under the curve (AUC) måler % fald i FEV1 i LPR
Tidsramme: Baseline og 3-10 timer efter PD20
FEV1 efter saltvand og før den første dosis af antigen under den inhalerede allergenpåvirkning vil blive betragtet som den basislinjeværdi, ud fra hvilken procentfaldet i FEV1 vil blive bestemt.
Baseline og 3-10 timer efter PD20
Ændring i sputumniveauer af større respiratorisk mucin MUC5AC
Tidsramme: Baseline og 24 timer efter allergen udfordring
En induceret sputumprøve vil blive behandlet og analyseret for mængden af ​​protein MUC5AC mellem de to tidspunkter.
Baseline og 24 timer efter allergen udfordring
Ændring i sputumniveauer af større respiratorisk mucin MUC5B
Tidsramme: Baseline og 24 timer efter allergen udfordring
En induceret sputumprøve vil blive behandlet og analyseret for mængden af ​​protein MUC5B mellem de to tidspunkter.
Baseline og 24 timer efter allergen udfordring

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

University of North Carolina, Chapel Hill

Samarbejdspartnere

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (FORVENTET)

1. september 2020

Primær færdiggørelse (FORVENTET)

1. december 2021

Studieafslutning (FORVENTET)

1. december 2021

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

19. april 2018

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

19. april 2018

Først opslået (FAKTISKE)

1. maj 2018

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (FAKTISKE)

14. maj 2021

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

12. maj 2021

Sidst verificeret

1. maj 2021

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 17-0779
  • 1R01HL135235-01A1 (NIH)

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

IPD-planbeskrivelse

Efterforskerne vil ikke dele individuelle deltagerdata (IPD) med andre forskere.

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner