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Administration de phase tardive Anakinra comme traitement de secours pour l'inflammation des voies respiratoires induite par un allergène inhalé (LateAna)

12 mai 2021 mis à jour par: University of North Carolina, Chapel Hill

Objectif : L'objectif principal de cette étude est d'examiner l'efficacité de l'anakinra comme traitement de secours pour l'inflammation allergique des voies respiratoires. À l'aide d'un modèle de provocation par allergène inhalé, les chercheurs détermineront l'efficacité d'une dose unique de 1 mg/kg d'anakinra administrée après une provocation par allergène inhalé pour atténuer les caractéristiques de l'inflammation des voies respiratoires.

Participants : 25 asthmatiques allergiques légers sensibilisés à Dermatophagoides farinae (D. farinae) Procédures (méthodes) : 12 sujets éligibles sur 25 volontaires participeront à une étude croisée en double aveugle. Après la randomisation dans le groupe de traitement placebo ou anakinra, les sujets subiront une inhalation de D. farinae, et leurs réponses asthmatiques en phase précoce et tardive seront mesurées. Les sujets subiront un prélèvement induit d'expectorations, une provocation à la méthacholine et des mesures de clairance mucociliaire. Après la fin de la période 1, les sujets passeront au bras d'étude alternatif.

Aperçu de l'étude

Statut

Retiré

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'asthme est une maladie chronique de plus en plus courante avec des taux d'hospitalisation pour exacerbation plus élevés que de nombreuses autres maladies chroniques. En 2009, les coûts totaux de l'asthme aux États-Unis étaient estimés à 56 milliards de dollars par an, et plus de la moitié des coûts globaux liés à l'asthme étaient attribués à l'hospitalisation des patients hospitalisés. L'exposition aux allergènes et les infections virales sont parmi les déclencheurs les plus courants des exacerbations de l'asthme. Les exacerbations de l'asthme allergique sont caractérisées par une réponse de phase précoce (EPR), médiée par la libération de médiateurs préformés comme l'histamine par les mastocytes, et une réponse de phase tardive (LPR) 3 à 7 heures plus tard médiée par des chimiokines et des cytokines, y compris IL-1β , qui attirent les leucocytes tels que les neutrophiles et les éosinophiles vers les voies respiratoires, augmentent la production de mucus, déclenchent la contraction des muscles lisses des voies respiratoires et entraînent une constriction des voies respiratoires et une hyperréactivité des voies respiratoires (AHR). On pense que le LPR est principalement responsable des symptômes associés aux exacerbations aiguës de l'asthme allergique.

Bien que les corticostéroïdes soient considérés comme un pilier du traitement de l'exacerbation de l'asthme, quel que soit le déclencheur, il existe des limites à leur efficacité dans le cadre aigu, notamment la période de latence initiale de 4 à 6 heures ou plus avant l'effet thérapeutique et le souci d'une large suppression immunitaire. Les corticostéroïdes sont souvent inefficaces pour traiter la composante neutrophile de l'inflammation des voies respiratoires observée avec une infection virale et une inflammation des voies respiratoires induite par un allergène . Enfin, le colmatage muqueux est une caractéristique connue de l'asthme sévère et mortel, mais il existe un manque notable de traitements mucolytiques efficaces pour l'asthme. Le délai avant le bénéfice thérapeutique est essentiel pour prévenir la morbidité et la mortalité des patients. Actuellement, il existe un besoin urgent de traitements anti-inflammatoires qui agissent rapidement et efficacement dans les exacerbations aiguës de l'asthme.

Les chercheurs proposent que le blocage de l'IL-1 puisse atteindre ces objectifs et peut-être compléter les actions des corticostéroïdes. Anakinra est une forme recombinante approuvée par la FDA d'un antagoniste du récepteur de l'IL-1 humain (IL-1RA), une cytokine anti-inflammatoire naturelle qui entre en compétition avec l'agoniste se liant au récepteur de l'IL-1, supprimant la signalisation de l'IL-1β et de l'IL-1a. De nombreuses études indiquent que la signalisation IL-1 intervient dans les principales caractéristiques de l'inflammation des voies respiratoires induite par les virus et les allergènes. La signalisation de l'IL-1 peut avoir un impact direct sur trois aspects d'une réponse inflammatoire des voies respiratoires : le recrutement des granulocytes (neutrophiles/éosinophiles) ; réactivité des voies respiratoires non spécifique et spécifique à l'allergène ; et la production de mucine. De nombreux agents bloquants IL-1 sont approuvés par la FDA pour les conditions où la voie IL-1β prédomine la pathophysiologie de la maladie, comme dans l'arthrite idiopathique juvénile systémique et les syndromes périodiques associés à la cryopyrine.

L'Anakinra est un candidat idéal à tester en tant que traitement de secours pour l'exacerbation aiguë de l'asthme en raison de son début d'action rapide (atteignant des concentrations maximales en 3 à 7 heures) et d'une courte demi-vie de 4 à 6 heures. Une dose unique de 1 mg/kg (jusqu'à 100 mg) d'anakinra ou de placebo sera administrée au début de la LPR pour modéliser l'utilisation de l'anakinra dans un contexte de soins d'urgence. Cette dose a été choisie car il s'agit de la dose actuelle approuvée par la FDA pour la polyarthrite rhumatoïde (PR). Notamment, les chercheurs ont précédemment démontré qu'une dose de 1 mg/kg entraînait une réduction significative du recrutement des granulocytes dans les voies respiratoires après une provocation aux lipopolysaccharides (LPS) dans une étude sur des volontaires sains. L'objectif des chercheurs est de déterminer si une dose unique de 1 mg/kg d'Anakinra peut atténuer les principales caractéristiques des exacerbations de l'asthme, à savoir la RHA, la constriction des voies respiratoires, l'inflammation des voies respiratoires et la sécrétion/l'élimination des muqueuses.

Type d'étude

Interventionnel

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 45 ans (ADULTE)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Tranche d'âge 18-45 ans, inclus
  • VEMS d'au moins 80 % de la valeur prédite et rapport VEMS/CVF (capacité vitale forcée) d'au moins 0,7 (sans utilisation de médicaments bronchodilatateurs pendant 12 heures ou de bêta-agonistes à action prolongée pendant 24 heures), compatible avec la fonction pulmonaire des personnes n'ayant plus que l'asthme épisodique léger ou persistant léger.
  • Diagnostic médical de l'asthme
  • Défi positif par inhalation de méthacholine tel qu'exécuté dans le protocole de dépistage distinct au cours des 12 mois précédents (défini comme une concentration provocatrice de méthacholine de 10 mg/mL ou moins produisant une chute de 20 % du VEMS (PC20 méthacholine)
  • Sensibilisation allergique aux acariens (D. farinae) confirmée par une réponse positive immédiate au test cutané
  • Réactivité clinique à D. farinae évaluée par provocation par allergènes inhalés avec une baisse du VEMS ≥ 20 % par rapport au départ dans la réponse asthmatique précoce et ≥ 15 % dans la réponse asthmatique tardive.
  • Test de grossesse négatif pour les femmes qui ne subissent pas d'hystérectomie s/p avec ovariectomie ou qui n'ont pas été aménorrhéiques depuis 12 mois ou plus.
  • Saturation en oxygène > 94 % et tension artérielle dans les limites suivantes : (systolique entre 150 et 90 mmHg, diastolique entre 90 et 60 mmHg).
  • Capacité à fournir un échantillon de crachat induit.
  • Test cutané à la tuberculine intracutané négatif (PPD) défini comme une induration inférieure à 5 mm aux fins de ce protocole (contre-indication PPD positive à l'injection d'anakinra). Un test de tuberculose (TB) négatif au cours de l'année écoulée (soit PPD, soit quantiferon TB Gold) est également acceptable

Critère d'exclusion:

Contre-indications cliniques :

  • Toute condition médicale chronique considérée par le PI comme une contre-indication à la participation à l'étude, y compris les maladies cardiovasculaires importantes, le diabète, les maladies rénales chroniques, les maladies thyroïdiennes chroniques, les antécédents d'infections chroniques ou d'immunodéficience.
  • Grossesse ou allaitement
  • Antécédents d'allergie/sensibilité au latex
  • Allergie/sensibilité à l'anakinra ou à sa formulation
  • Traitement d'urgence dirigé par un médecin pour une exacerbation de l'asthme au cours des 12 mois précédents.
  • Exacerbation de l'asthme plus de 2x/semaine qui pourrait être caractéristique d'une personne souffrant d'asthme persistant modéré ou sévère, comme indiqué dans les lignes directrices actuelles du NHLBI pour le diagnostic et la prise en charge de l'asthme.
  • Besoins quotidiens en albutérol dus aux symptômes de l'asthme (toux, respiration sifflante, oppression thoracique) qui seraient caractéristiques d'une personne souffrant d'asthme persistant modéré ou sévère, comme indiqué dans les directives actuelles du NHLBI pour le diagnostic et la prise en charge de l'asthme (ne pas inclure l'utilisation prophylactique d'albutérol avant l'exercice).
  • Infection virale des voies respiratoires supérieures dans les 4 semaines suivant la provocation.
  • Toute infection aiguë nécessitant des antibiotiques dans les 4 semaines suivant l'exposition ou fièvre d'origine inconnue dans les 4 semaines suivant la provocation.
  • Asthme sévère
  • Maladie mentale avec antécédents d'abus de drogues ou d'alcool qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la capacité du participant à se conformer aux exigences de l'étude.
  • Tabagisme > 1 paquet par mois
  • Symptômes nocturnes de toux ou de respiration sifflante supérieurs à 1x/semaine au départ (pas pendant une exacerbation de l'asthme d'origine virale clairement reconnue) qui seraient caractéristiques d'une personne souffrant d'asthme persistant modéré ou sévère, comme indiqué dans les directives actuelles du NHLBI pour le diagnostic et la prise en charge de l'asthme .
  • Allergie/sensibilité aux médicaments à l'étude ou à leurs formulations
  • Hypersensibilité connue à la méthacholine ou à d'autres agents parasympathomimétiques
  • Antécédents d'intubation pour l'asthme
  • Refus de limiter le café, le thé, les boissons au cola, le chocolat ou d'autres aliments contenant de la caféine après minuit les jours où les tests de provocation à la méthacholine et les allergènes inhalés doivent être effectués
  • Refus d'utiliser une contraception fiable si sexuellement actif (DIU, pilules/timbres contraceptifs oraux, préservatifs).
  • L'historique des radiations sera collecté. Tout sujet dont l'historique d'exposition au cours des douze derniers mois l'amènerait à dépasser ses limites annuelles sera exclu

Utilisation des médicaments suivants :

  • Utilisation d'une corticothérapie systémique au cours des 12 mois précédents pour une exacerbation de l'asthme. Toute utilisation de stéroïdes systémiques au cours de la dernière année sera examinée par un médecin de l'étude.
  • Les sujets qui se voient prescrire quotidiennement des corticostéroïdes inhalés, du cromolyne ou des inhibiteurs des leucotriènes (Montelukast ou Zafirlukast) devront arrêter ces médicaments au moins 4 semaines avant leur visite de dépistage.
  • Utilisation quotidienne de théophylline au cours du dernier mois.
  • Besoin quotidien en albutérol dû aux symptômes de l'asthme (toux, respiration sifflante, oppression thoracique) qui seraient caractéristiques d'une personne souffrant d'asthme persistant modéré ou sévère, comme indiqué dans les directives actuelles du NHLBI pour le diagnostic et la prise en charge de l'asthme. (Ne pas inclure l'utilisation prophylactique d'albutérol avant l'exercice).
  • L'utilisation de tout traitement immunosuppresseur au cours des 12 mois précédents sera examinée par le médecin de l'étude.
  • Utilisation de toute thérapie immunomodulatrice au cours des 12 mois précédents.
  • Utilisation de médicaments bêta-bloquants
  • Antihistaminiques dans les 5 jours précédant le test allergène
  • Utilisation systématique d'AINS, y compris l'aspirine.

Indications physiques/de laboratoire :

  • Anomalies à l'auscultation pulmonaire
  • Température > 37,8 C
  • Saturation en oxygène de <94 %
  • TA systolique> 150 mmHg ou <90 mmHg ou TA diastolique> 90 mmHg ou <60 mmHg
  • Nombre absolu de neutrophiles <1,4 x 109/L

Incapacité ou refus d'un participant de donner son consentement éclairé par écrit

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: ALÉATOIRE
  • Modèle interventionnel: CROSSOVER
  • Masquage: DOUBLE

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Anakinra puis Placebo
Les sujets randomisés dans ce bras recevront le traitement expérimental d'Anakinra lors de leur première exposition au défi allergène Dermatophagoides Farinae (acariens), suivi du placebo correspondant à l'Anakinra lors de leur deuxième exposition.
Médicament: Dermatophagoïdes Farinae
Extrait d'allergène standardisé d'acariens Dermatophagoides farinae (D. farinae) à 30 000 unités allergènes (UA)/mL pour inhalation (fourni par Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Autres noms:
  • Extrait d'allergène
Biologique: Anakinra
Une seule injection sous-cutanée de 1 mg/kg (jusqu'à 100 mg) d'Anakinra sera administrée au début de la LPR, environ trois heures après la provocation allergénique, pour modéliser l'utilisation d'Anakinra dans un contexte de soins d'urgence.
Autres noms:
  • Kinéret
Autre: Placebo correspondant à l'anakinra
Une dose unique de placebo correspondant sera administrée au début de la LPR, environ trois heures après la provocation allergène, pour modéliser l'utilisation d'Anakinra dans un contexte de soins d'urgence.
Autres noms:
  • factice
EXPÉRIMENTAL: Placebo puis Anakinra
Les sujets randomisés dans ce bras recevront le placebo inactif lors de leur première exposition au défi Dust Mite Allergen, suivi du traitement expérimental d'Anakinra lors de leur deuxième exposition.
Médicament: Dermatophagoïdes Farinae
Extrait d'allergène standardisé d'acariens Dermatophagoides farinae (D. farinae) à 30 000 unités allergènes (UA)/mL pour inhalation (fourni par Greer Laboratories, Lenoir, NC).
Autres noms:
  • Extrait d'allergène
Biologique: Anakinra
Une seule injection sous-cutanée de 1 mg/kg (jusqu'à 100 mg) d'Anakinra sera administrée au début de la LPR, environ trois heures après la provocation allergénique, pour modéliser l'utilisation d'Anakinra dans un contexte de soins d'urgence.
Autres noms:
  • Kinéret
Autre: Placebo correspondant à l'anakinra
Une dose unique de placebo correspondant sera administrée au début de la LPR, environ trois heures après la provocation allergène, pour modéliser l'utilisation d'Anakinra dans un contexte de soins d'urgence.
Autres noms:
  • factice

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Chute maximale du % VEMS par rapport à la ligne de base pendant la période de RAPI
Délai: Ligne de base et 3 à 10 heures après PD20
Le critère d'évaluation principal sera la chute maximale en % du volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEM1) par rapport à la ligne de base pendant la période de RAPI (3 à 10 heures). Le FEV1 après la solution saline et avant la première dose d'antigène pendant la provocation par allergène inhalé sera considéré comme la valeur de référence. Les baisses du VEMS seront mesurées en pourcentage de baisse par rapport à la ligne de base. Une dose provocatrice provoquant une chute de 20% du VEMS (PD20) est déterminée lors du challenge allergène.
Ligne de base et 3 à 10 heures après PD20

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification de la réactivité de la méthacholine, mesurée par la concentration de méthacholine entraînant une baisse de 20 % du VEMS (PC20)
Délai: Défi initial et 24 heures après l'allergène
Les participants subiront un défi à la méthacholine pour évaluer l'hyperréactivité des voies respiratoires au départ. La modification de la réactivité à la méthacholine, telle que mesurée par le PC20, de la ligne de base à 24 heures après la provocation allergénique, sera déterminée.
Défi initial et 24 heures après l'allergène
Oxyde nitrique expiré fractionné (FeNO) comme biomarqueur exploratoire
Délai: Défi initial et 24 heures après l'allergène
FeNO est à l'étude en tant que marqueur non invasif de l'inflammation des voies respiratoires. FeNO est mesuré en ppb avec un analyseur de chimioluminescence avant la solution saline et avant la première dose d'antigène pendant la provocation allergène inhalée et 24 heures après la provocation allergène.
Défi initial et 24 heures après l'allergène
Changement du % d'éosinophiles dans les expectorations induites
Délai: Défi initial et 24 heures après l'allergène
Un échantillon d'expectoration induit sera traité et compté pour fournir le pourcentage de changement d'éosinophiles entre les deux points dans le temps.
Défi initial et 24 heures après l'allergène
Changement du % de neutrophiles dans les expectorations induites
Délai: Défi initial et 24 heures après l'allergène
Un échantillon d'expectoration induit sera traité et compté pour fournir le pourcentage de changement des neutrophiles entre les deux points dans le temps.
Défi initial et 24 heures après l'allergène
Modification des éosinophiles par mg d'expectoration induite
Délai: Défi initial et 24 heures après l'allergène
Un échantillon d'expectoration induit sera traité et compté pour fournir les éosinophiles par mg de changement entre les deux points dans le temps.
Défi initial et 24 heures après l'allergène
Modification des neutrophiles par mg d'expectoration induite
Délai: Défi initial et 24 heures après l'allergène
Un échantillon d'expectoration induit sera traité et compté pour fournir les neutrophiles par mg de changement entre les deux points dans le temps.
Défi initial et 24 heures après l'allergène
Modification de la clairance mucociliaire (MCC)
Délai: 4 heures après le défi allergène
Le changement de MCC sera mesuré en % de rétention trachéobronchique de particules radiomarquées dans les voies respiratoires.
4 heures après le défi allergène
Rapport de dépôt central (C) vs périphérique (P) (C/P)
Délai: 4 heures après le défi allergène
C/P est le reflet du dépôt dans les voies respiratoires centrales pendant le MCC.
4 heures après le défi allergène
Aire sous la courbe (ASC) mesurant le % de chute du VEMS dans le LPR
Délai: Ligne de base et 3 à 10 heures après PD20
Le FEV1 après la solution saline et avant la première dose d'antigène pendant la provocation par allergène inhalé sera considéré comme la valeur de référence à partir de laquelle le % de chute du FEV1 sera déterminé.
Ligne de base et 3 à 10 heures après PD20
Modification des niveaux d'expectoration de la mucine respiratoire majeure MUC5AC
Délai: Défi initial et 24 heures après l'allergène
Un échantillon d'expectoration induit sera traité et analysé pour la quantité de protéine MUC5AC entre les deux points dans le temps.
Défi initial et 24 heures après l'allergène
Modification des niveaux d'expectoration de la mucine respiratoire majeure MUC5B
Délai: Défi initial et 24 heures après l'allergène
Un échantillon de crachat induit sera traité et analysé pour la quantité de protéine MUC5B entre les deux points dans le temps.
Défi initial et 24 heures après l'allergène

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of North Carolina, Chapel Hill

Collaborateurs

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (ANTICIPÉ)

1 septembre 2020

Achèvement primaire (ANTICIPÉ)

1 décembre 2021

Achèvement de l'étude (ANTICIPÉ)

1 décembre 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

19 avril 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

19 avril 2018

Première publication (RÉEL)

1 mai 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

14 mai 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

12 mai 2021

Dernière vérification

1 mai 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 17-0779
  • 1R01HL135235-01A1 (NIH)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Description du régime IPD

Les chercheurs ne partageront pas les données individuelles des participants (DPI) avec d'autres chercheurs.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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