Medfølende brug af CAR T-celler rettet mod CD19-antigenet og indeholder den inducerbare Caspase 9-sikkerhedskontakt

Inklusionskriterier- Lymfodepletion

Patienten skal opfylde alle de følgende inklusionskriterier for at deltage i denne protokol for medfølende brug:

• Skriftligt informeret samtykke til brug af compassionate use-terapi underskrevet af patient eller værge for en pædiatrisk patient.
• Alder 3 til 17 år for pædiatrisk patient (vægt skal være ≥ 10 kg), ≥ 18 til 70 år for en voksen patient på tidspunktet for samtykke.

• Recidiverende eller refraktær precursor B-celle ALL:

  • Andet eller større tilbagefald af knoglemarv ELLER
  • Ethvert tilbagefald af knoglemarv >100 dage efter allogen stamcelletransplantation ELLER
  • Primær refraktær ALL defineret som intet fuldstændigt respons efter 2 cyklusser af en standardbehandling kemoterapibehandling ELLER
  • Til en voksen patient: første knoglemarvsrelaps med varighed af første CR <1 år ELLER CR1-varighed ≥1 år og refraktær til ≥1 behandlingscyklus til behandling af tilbagefald
  • En patient med isoleret ikke-CNS ekstramedullær sygdom vil være berettiget, så længe kriterierne for remissionstid ovenfor for knoglemarvstilbagefald eller primær refraktær ALL er opfyldt, og biopsien for ekstramedullær sygdom bekræfter CD19-ekspression
  • For en pædiatrisk patient: første knoglemarv eller isoleret ikke-CNS ekstramedullært tilbagefald refraktært til 1 cyklus standardbehandling for recidiverende ALL
  • Mens aktiv CNS3 leukæmi vil blive udelukket, vil enhver patient med samtidig CNS3-sygdom og knoglemarvsrelaps, som har reageret på CNS-styret behandling før tilmelding, få lov til at deltage. Intratekal kemoterapi vil få lov til at fortsætte mellem lymfodepleterende kemoterapi og celleinfusion.
  • Patienter med CNS2-sygdom og samtidig tilbagefald af knoglemarv vil være berettigede. Intratekal kemoterapi får lov til at fortsætte mellem lymfodepleterende kemoterapi og celleinfusion
• Patienter med Ph+ ALL vil være kvalificerede, hvis de har svigtet ≥ 2 ABL tyrosinkinasehæmmere. Patienter med T315I ABL-kinasepunktmutationen vil være kvalificerede, hvis de har mislykket behandling med ponatinib, uanset antallet af tidligere ABL-tyrosinkinasehæmmere.
• CD19-positivitet af lymfoblaster bekræftet ved flowcytometri eller IHC i henhold til institutionelle standarder.
• Karnofsky-score > 60 %, hvis ≥16 år gammel eller Lansky-præstationsscore på mere end 60 %, hvis <16 år gammel (se appendiks A: Præstationsstatus (Lansky og Karnofsky)).
• Forventet levetid ≥ 12 uger.
• Patienter, der har modtaget tidligere behandling med murine antistoffer, skal have dokumentation for fravær af humane anti-muse antistoffer (HAMA) før lymfodepletion i denne undersøgelse.

• Demonstrere tilstrækkelig nyre- og leverfunktion som defineret i nedenstående tabel; alle screeningslaboratorier skal indhentes inden for 72 timer før lymfodepletion.

  • Serumkreatinin: ≤ 1,5 x ULN
  • Bilirubin: ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det tilskrives Gilberts syndrom
  • Aspartataminotransferase (AST): ≤ 3,0 × ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT): ≤ 3,0 × ULN
  • For pædiatriske patienter er tilstrækkelig nyrefunktion defineret nedenfor:

Alder Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mand Kvinde 3 til <6 år ≤0,8 ≤0,8 6 til <10 år ≤1 ≤1 10 til <13 år ≤1,2 ≤1,2 13 til <16 år ≤1,4 ≤1,5 ​​≤ 18 år ≤1,7 ≤1,4

• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før lymfodepletion. BEMÆRK: Kvinder anses for at være i fødedygtige alder, medmindre de er præmenarkale, kirurgisk sterile (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller de er naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder
• Kvinder og mænd i den fødedygtige alder skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet eller bruge 2 former for effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for informeret samtykke til 3 måneder efter behandlingsophør. De to præventionsmetoder kan bestå af to barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel metode. Kvindelige patienter vil informere deres mandlige partnere om, at de skal bruge de præventionsmetoder, der kræves af protokollen.
• Mandlige patienter med kvindelige partnere skal have gennemgået en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode (dvs. dobbeltbarrieremetode: kondom plus sæddræbende middel) begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi .
• Som bestemt af den tilmeldte læge eller den udpegede protokol, patientens evne til at forstå og overholde protokolprocedurer for medfølende brug.
• Patienter, der i øjeblikket modtager "vedligeholdelsesdoser" af kemoterapi, er berettigede, og behovet for intratekal profylakse før lymfodepletion er overladt til investigatorens skøn. Vedligeholdelseskemoterapi er defineret som methotrexat ≤30 mg/m2/uge, mercaptopurin ≤100 mg/m2/dag og vincristin ≤ 2 mg/28 dage. For patienter, der modtager kemoterapi, inklusive intratekal kemoterapi, som ikke passer til denne definition af vedligeholdelseskemoterapi, vil en to ugers udvaskning være påkrævet mellem den sidste dosis af standardbehandlingskemoterapi og begyndelsen af ​​lymfodepletion.
• Patienter skal have resterende autologe transducerede aktiverede T-celler fra den kliniske protokol LCCC 1541-ATL, der opfylder acceptkriterierne for analysecertifikatet (CofA).

Eksklusionskriterier- Lymfodepletion

Patienter, der opfylder et eller flere af følgende kriterier, KAN IKKE deltage i denne protokol om medfølende brug:

• Patienter med recidiverende fulminant CD19+ ALL, der udvikler sig hurtigt.
• Gravid eller ammende (BEMÆRK: modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, hvis mælken opsamles, mens moderen behandles på undersøgelsen).
• Har en kendt yderligere malignitet, der er aktiv og/eller progressiv og kræver behandling; undtagelser omfatter basalcelle- eller planocellulær hudkræft, in situ livmoderhals- eller blærekræft eller anden cancer, for hvilken forsøgspersonen har været sygdomsfri i mindst fem år.
• Patienter må ikke have tumor på et sted, hvor forstørrelse kan forårsage luftvejsobstruktion.
• Patienter har muligvis ikke et iltbehov som defineret ved pulsoximetri på < 90 % på rumluft.
• Behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for 14 dage (dvs. to uger) før lymfodepletion eller har modtaget nogen tumorvacciner inden for de foregående fem uger før lymfodepletion.
• Patienter med følgende kendte systemiske virusinfektioner vil blive udelukket: aktiv HIV, HTLV, HBV, HCV.
• Patienter, der er i behandling for andre aktive ukontrollerede infektioner (ikke nævnt ovenfor) med opløsning af tegn/symptomer er ikke udelukket. Ikke-influenza, ikke-RSV, isolerede øvre luftvejsinfektioner er ikke udelukket. Andre aktive ukontrollerede infektioner vil blive udelukket.
• Brug af systemiske kortikosteroider i doser ≥10 mg/dag prednison eller tilsvarende; dem, der får <10 mg/dag, kan blive tilmeldt efter investigatorens skøn. (Bemærk: Brug af kortikosteroider med doser efter den behandlende læges skøn er tilladt efter udtagning indtil begyndelsen af ​​lymfodepletion.). Fysiologisk erstatning med hydrocortison er tilladt ved 6-12 mg/m2/dag eller tilsvarende.

Inklusionskriterier- iC9-CAR19 celleinfusion

Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at deltage i denne protokol om medfølende brug:

• Kvinder og mænd i den fødedygtige alder skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet eller bruge 2 former for effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for informeret samtykke til 3 måneder efter behandlingsophør. De to præventionsmetoder kan bestå af to barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel metode. Kvindelige patienter vil informere deres mandlige partnere om, at de skal bruge de præventionsmetoder, der kræves af protokollen.
• Mandlige patienter med kvindelige partnere skal have gennemgået en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode (dvs. dobbeltbarrieremetode: kondom plus sæddræbende middel) begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi .
• Som bestemt af den tilmeldte læge eller den udpegede protokol, patientens evne til at forstå og overholde protokolprocedurer for medfølende brug.

Eksklusionskriterier- iC9-CAR19 celleinfusion

Emner, der opfylder nogen af ​​følgende kriterier, KAN IKKE optages i denne undersøgelse:

• Kortikosteroidbrug er kontraindiceret efter iC9-CAR19-infusion, medmindre det er medicinsk nødvendigt, f.eks. til behandling af CRS).
• Alvorlig systemisk ukontrolleret sygdom eller toksicitet, der udvikler sig efter lymfodepletion, kan medføre udelukkelse fra celleinfusion efter investigatorens skøn.