Mitfühlende Verwendung von CAR-T-Zellen, die auf das CD19-Antigen abzielen und den induzierbaren Caspase-9-Sicherheitsschalter enthalten

Einschlusskriterien – Lymphödepletion

Der Patient muss alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um an diesem Compassionate-Use-Protokoll teilnehmen zu können:

• Schriftliche Einverständniserklärung zur Anwendung der Compassionate-Use-Therapie, unterzeichnet vom Patienten oder Erziehungsberechtigten eines pädiatrischen Patienten.
• Alter 3 bis 17 Jahre für pädiatrische Patienten (Gewicht muss ≥ 10 kg sein), ≥ 18 bis 70 Jahre für erwachsene Patienten zum Zeitpunkt der Einwilligung.

• Rezidivierte oder refraktäre Vorläufer-B-Zell-ALL:

  • Zweiter oder größerer Knochenmarkrezidiv ODER
  • Jeder Knochenmarkrückfall > 100 Tage nach allogener Stammzelltransplantation ODER
  • Primär refraktäre ALL, definiert als kein vollständiges Ansprechen nach 2 Zyklen einer Standard-Chemotherapie ODER
  • Für einen erwachsenen Patienten: erster Knochenmarkrezidiv mit einer Dauer der ersten CR von < 1 Jahr ODER einer CR1-Dauer von ≥ 1 Jahr und refraktär auf ≥ 1 Therapiezyklus zur Behandlung von Rezidiven
  • Ein Patient mit isolierter extramedullärer Nicht-ZNS-Erkrankung ist geeignet, solange die oben genannten Remissionskriterien für Knochenmarkrezidive oder primäre refraktäre ALL erfüllt sind und die Biopsie für die extramedulläre Erkrankung die CD19-Expression bestätigt
  • Für einen pädiatrischen Patienten: erster Knochenmark- oder isolierter extramedullärer Rezidiv außerhalb des ZNS, der gegenüber 1 Zyklus der Standardtherapie bei rezidivierter ALL refraktär ist
  • Aktive ZNS3-Leukämie wird zwar ausgeschlossen, aber jeder Patient mit gleichzeitiger ZNS3-Erkrankung und Knochenmarkrezidiv, der vor der Einschreibung auf eine ZNS-gerichtete Therapie angesprochen hat, darf teilnehmen. Die intrathekale Chemotherapie darf zwischen der lymphodepletierenden Chemotherapie und der Zellinfusion fortgesetzt werden.
  • Patienten mit einer CNS2-Erkrankung und gleichzeitigem Knochenmarkrezidiv kommen in Frage. Die intrathekale Chemotherapie darf zwischen der lymphodepletierenden Chemotherapie und der Zellinfusion fortgesetzt werden
• Patienten mit Ph+ ALL kommen in Frage, wenn bei ihnen ≥ 2 ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren versagt haben. Patienten mit der T315I-ABL-Kinase-Punktmutation kommen in Frage, wenn bei ihnen eine Ponatinib-haltige Therapie versagt hat, unabhängig von der Anzahl vorheriger ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren.
• CD19-Positivität von Lymphoblasten bestätigt durch Durchflusszytometrie oder IHC gemäß institutionellen Standards.
• Karnofsky-Score > 60 % bei ≥ 16 Jahren oder Lansky-Performance-Score von mehr als 60 % bei < 16 Jahren (siehe Anhang A: Leistungsstatus (Lansky und Karnofsky)).
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
• Patienten, die zuvor eine Therapie mit murinen Antikörpern erhalten haben, müssen vor der Lymphodepletion in dieser Studie dokumentiert sein, dass keine humanen Anti-Maus-Antikörper (HAMA) vorhanden sind.

• Nachweis einer angemessenen Nieren- und Leberfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert; alle Screening-Labore müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Lymphodepletion erhalten werden.

  • Serumkreatinin: ≤ 1,5 x ULN
  • Bilirubin: ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern es nicht auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen ist
  • Aspartataminotransferase (AST): ≤ 3,0 × ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT): ≤ 3,0 × ULN
  • Bei pädiatrischen Patienten ist eine angemessene Nierenfunktion wie folgt definiert:

Alter Maximales Serumkreatinin (mg/dl) Männlich Weiblich 3 bis <6 Jahre ≤0,8 ≤0,8 6 bis <10 Jahre ≤1 ≤1 10 bis <13 Jahre ≤1,2 ≤1,2 13 bis <16 Jahre ≤1,5 ​​≤1,4 16 bis < 18 Jahre ≤1,7 ≤1,4

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Lymphodepletion einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. HINWEIS: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind prämenarchal, chirurgisch steril (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder sie sind seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten von Natur aus postmenopausal
• Frauen und Männer im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 3 Monate nach Beendigung der Behandlung auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder 2 Formen wirksamer Verhütungsmethoden anzuwenden. Die beiden Verhütungsmethoden können aus zwei Barrieremethoden oder einer Barrieremethode plus einer Hormonmethode bestehen. Weibliche Patienten werden ihre männlichen Partner darüber informieren, dass sie die im Protokoll vorgeschriebenen Methoden der Empfängnisverhütung anwenden müssen.
• Männliche Patienten mit Partnerinnen müssen sich einer vorherigen Vasektomie unterzogen haben oder der Anwendung einer angemessenen Verhütungsmethode (d. h. Doppelbarrieremethode: Kondom plus Spermizid) zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie .
• Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Patienten, die Verfahren des Härtefallprotokolls zu verstehen und einzuhalten.
• Patienten, die derzeit „Erhaltungsdosen“ der Chemotherapie erhalten, sind geeignet, und die Notwendigkeit einer intrathekalen Prophylaxe vor der Lymphodepletion liegt im Ermessen des Prüfarztes. Die Erhaltungschemotherapie ist definiert als Methotrexat ≤ 30 mg/m2/Woche, Mercaptopurin ≤ 100 mg/m2/Tag und Vincristin ≤ 2 mg/28 Tage. Bei Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, einschließlich einer intrathekalen Chemotherapie, die nicht dieser Definition einer Erhaltungschemotherapie entspricht, ist eine zweiwöchige Auswaschphase zwischen der letzten Dosis der Standard-Chemotherapie und dem Beginn der Lymphdepletion erforderlich.
• Die Patienten müssen übrig gebliebene autologe transduzierte aktivierte T-Zellen aus dem klinischen Protokoll LCCC 1541-ATL haben, die die Akzeptanzkriterien für das Analysezertifikat (CofA) erfüllen.

Ausschlusskriterien – Lymphödepletion

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, KÖNNEN NICHT an diesem Compassionate-Use-Protokoll teilnehmen:

• Patienten mit rezidivierender fulminanter CD19+ ALL, die schnell fortschreitet.
• Schwanger oder stillend (HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, wenn die Milch gesammelt wird, während die Mutter in der Studie behandelt wird).
• Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die aktiv und/oder fortschreitend ist und eine Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome, In-situ-Zervix- oder Blasenkrebs oder andere Krebsarten, bei denen das Subjekt seit mindestens fünf Jahren krankheitsfrei ist.
• Die Patienten dürfen keinen Tumor an einer Stelle haben, an der eine Vergrößerung eine Obstruktion der Atemwege verursachen könnte.
• Patienten dürfen keinen pulsoximetrisch definierten Sauerstoffbedarf von < 90 % an Raumluft haben.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 14 Tagen (d. h. zwei Wochen) vor Lymphödepletion oder Erhalt von Tumorimpfstoffen innerhalb der letzten fünf Wochen vor Lymphödepletion.
• Patienten mit den folgenden bekannten systemischen Virusinfektionen werden ausgeschlossen: aktives HIV, HTLV, HBV, HCV.
• Patienten, die wegen anderer aktiver unkontrollierter Infektionen (oben nicht aufgeführt) behandelt werden und deren Anzeichen/Symptome zurückgehen, sind nicht ausgeschlossen. Nicht-Grippe, Nicht-RSV, isolierte Infektionen der oberen Atemwege sind nicht ausgeschlossen. Andere aktive unkontrollierte Infektionen werden ausgeschlossen.
• Anwendung von systemischen Kortikosteroiden in Dosen von ≥ 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent; Personen, die <10 mg/Tag erhalten, können nach Ermessen des Prüfarztes aufgenommen werden. (Anmerkung: Kortikosteroid-Einsatz mit Dosierungen nach Ermessen des behandelnden Arztes sind nach Beschaffung bis zum Beginn der Lymphödepletion erlaubt.) Physiologischer Ersatz mit Hydrocortison ist bei 6-12 mg/m2/Tag oder Äquivalent erlaubt.

Einschlusskriterien – iC9-CAR19-Zellinfusion

Die Probanden müssen alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um an diesem Compassionate-Use-Protokoll teilnehmen zu können:

• Frauen und Männer im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 3 Monate nach Beendigung der Behandlung auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder 2 Formen wirksamer Verhütungsmethoden anzuwenden. Die beiden Verhütungsmethoden können aus zwei Barrieremethoden oder einer Barrieremethode plus einer Hormonmethode bestehen. Weibliche Patienten werden ihre männlichen Partner darüber informieren, dass sie die im Protokoll vorgeschriebenen Methoden der Empfängnisverhütung anwenden müssen.
• Männliche Patienten mit Partnerinnen müssen sich einer vorherigen Vasektomie unterzogen haben oder der Anwendung einer angemessenen Verhütungsmethode (d. h. Doppelbarrieremethode: Kondom plus Spermizid) zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie .
• Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Patienten, die Verfahren des Härtefallprotokolls zu verstehen und einzuhalten.

Ausschlusskriterien – iC9-CAR19-Zellinfusion

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, können NICHT in diese Studie aufgenommen werden:

• Die Anwendung von Kortikosteroiden ist nach einer iC9-CAR19-Infusion kontraindiziert, es sei denn, dies ist medizinisch notwendig, z. B. zur Behandlung von CRS).
• Schwere systemische unkontrollierte Erkrankungen oder Toxizitäten, die sich nach einer Lymphodepletion entwickeln, können nach Ermessen des Prüfarztes zum Ausschluss von der Zellinfusion führen.