Uso compassionevole di cellule CAR T mirate all'antigene CD19 e contenenti l'interruttore di sicurezza inducibile della caspasi 9

Criteri di inclusione: linfodeplezione

Il paziente deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per partecipare a questo protocollo di uso compassionevole:

• Consenso informato scritto per l'uso della terapia per uso compassionevole firmato dal paziente o dal tutore legale di un paziente pediatrico.
• Età da 3 a 17 anni per paziente pediatrico (il peso deve essere ≥ 10 kg), da ≥ 18 a 70 anni per un paziente adulto al momento del consenso.

• LLA a cellule B precursore recidivante o refrattaria:

  • Seconda o maggiore recidiva midollare OPPURE
  • Qualsiasi recidiva del midollo osseo > 100 giorni dopo il trapianto di cellule staminali allogeniche OPPURE
  • LLA refrattaria primaria definita come nessuna risposta completa dopo 2 cicli di un regime chemioterapico standard di cura OPPURE
  • Per un paziente adulto: prima recidiva del midollo osseo con durata della prima CR <1 anno OPPURE durata della CR1 ≥1 anno e refrattaria a ≥1 ciclo di terapia per il trattamento della recidiva
  • Un paziente con malattia extramidollare isolata non del SNC sarà idoneo a condizione che i criteri del tempo di remissione di cui sopra per le recidive del midollo osseo o la LLA refrattaria primaria siano soddisfatti e la biopsia per la malattia extramidollare confermi l'espressione di CD19
  • Per un paziente pediatrico: primo midollo osseo o recidiva extramidollare isolata non del SNC refrattaria a 1 ciclo di terapia standard per LLA recidivante
  • Sebbene la leucemia CNS3 attiva sarà esclusa, qualsiasi paziente con concomitante malattia CNS3 e recidiva del midollo osseo che abbia risposto alla terapia diretta al SNC prima dell'arruolamento sarà autorizzato a partecipare. La chemioterapia intratecale potrà continuare tra la chemioterapia linfodepletiva e l'infusione cellulare.
  • Saranno ammissibili i pazienti con malattia CNS2 e concomitante recidiva del midollo osseo. La chemioterapia intratecale potrà continuare tra la chemioterapia linfodepletiva e l'infusione cellulare
• I pazienti con LLA Ph+ saranno idonei se hanno fallito ≥ 2 inibitori della tirosina chinasi ABL. I pazienti con la mutazione puntiforme della chinasi ABL T315I saranno idonei se hanno fallito la terapia contenente ponatinib, indipendentemente dal numero di precedenti inibitori della tirosina chinasi ABL.
• Positività CD19 dei linfoblasti confermata mediante citometria a flusso o IHC secondo gli standard istituzionali.
• Punteggio di Karnofsky > 60% se ≥16 anni o punteggio di performance Lansky superiore al 60% se <16 anni (Vedi Appendice A: Performance Status (Lansky e Karnofsky)).
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
• I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpi murini devono avere la documentazione dell'assenza di anticorpi umani anti-topo (HAMA) prima della linfodeplezione in questo studio.

• Dimostrare un'adeguata funzionalità renale ed epatica come definito nella tabella sottostante; tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 72 ore prima della linfodeplezione.

  • Creatinina sierica: ≤ 1,5 x ULN
  • Bilirubina: ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia attribuita alla sindrome di Gilbert
  • Aspartato aminotransferasi (AST): ≤ 3,0 × ULN
  • Alanina aminotransferasi (ALT): ≤ 3,0 × ULN
  • Per i pazienti pediatrici, la funzione renale adeguata è definita di seguito:

Età Creatinina sierica massima (mg/dL) Maschio Femmina da 3 a <6 anni ≤0,8 ≤0,8 da 6 a <10 anni ≤1 ≤1 da 10 a <13 anni ≤1,2 ≤1,2 da 13 a <16 anni ≤1,5 ​​≤1,4 da 16 a < 18 anni ≤1,7 ≤1,4

• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della linfodeplezione. NOTA: le donne sono considerate in età fertile a meno che non siano premenarcali, chirurgicamente sterili (sottoposte a isterectomia, legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi
• Le donne e i maschi in età fertile devono essere disposti ad astenersi dall'attività eterosessuale o ad utilizzare 2 forme di metodi contraccettivi efficaci dal momento del consenso informato fino a 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento. I due metodi di contraccezione possono essere costituiti da due metodi di barriera o da un metodo di barriera più un metodo ormonale. Le pazienti di sesso femminile informeranno i loro partner maschi che devono utilizzare i metodi di controllo delle nascite previsti dal protocollo.
• I pazienti di sesso maschile con partner femminili devono aver subito una precedente vasectomia o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (ad esempio, metodo a doppia barriera: preservativo più agente spermicida) a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 3 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio .
• Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del paziente di comprendere e rispettare le procedure del protocollo di uso compassionevole.
• I pazienti che attualmente ricevono dosi di chemioterapia di "mantenimento" sono ammissibili e la necessità di profilassi intratecale prima della linfodeplezione è lasciata alla discrezione dello sperimentatore. La chemioterapia di mantenimento è definita come metotrexato ≤30 mg/m2/settimana, mercaptopurina ≤100 mg/m2/giorno e vincristina ≤ 2 mg/28 giorni. Per i pazienti che ricevono chemioterapia, compresa la chemioterapia intratecale, che non rientra in questa definizione di chemioterapia di mantenimento, sarà necessario un periodo di sospensione di due settimane tra l'ultima dose della chemioterapia standard di cura e l'inizio della linfodeplezione.
• I pazienti devono avere cellule T attivate autologhe trasdotte rimanenti dal protocollo clinico LCCC 1541-ATL che soddisfano i criteri di accettazione del certificato di analisi (CofA).

Criteri di esclusione: linfodeplezione

I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri NON POSSONO partecipare a questo protocollo di uso compassionevole:

• Pazienti con LLA CD19+ fulminante recidivata che sta rapidamente progredendo.
• Gravidanza o allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro se il latte viene raccolto mentre la madre è in cura durante lo studio).
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che è attivo e/o progressivo che richiede un trattamento; le eccezioni includono il cancro della pelle a cellule basali o a cellule squamose, il cancro cervicale o della vescica in situ o altri tumori per i quali il soggetto è libero da malattia da almeno cinque anni.
• I pazienti non devono avere un tumore in una posizione in cui l'allargamento potrebbe causare ostruzione delle vie aeree.
• I pazienti potrebbero non avere un fabbisogno di ossigeno definito dalla pulsossimetria < 90% in aria ambiente.
• Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 14 giorni (ovvero due settimane) prima della linfodeplezione o ha ricevuto qualsiasi vaccino antitumorale nelle cinque settimane precedenti la linfodeplezione.
• Saranno esclusi i pazienti con le seguenti infezioni virali sistemiche note: HIV attivo, HTLV, HBV, HCV.
• Non sono esclusi i pazienti in trattamento per altre infezioni attive non controllate (non menzionate sopra) con risoluzione di segni/sintomi. Non sono escluse le infezioni isolate delle vie respiratorie superiori non influenzali, non RSV. Saranno escluse altre infezioni attive non controllate.
• Uso di corticosteroidi sistemici a dosi ≥10 mg/die di prednisone o suo equivalente; coloro che ricevono <10 mg/giorno possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore. (Nota: l'uso di corticosteroidi con dosi a discrezione del medico curante è consentito dopo l'approvvigionamento fino all'inizio della linfodeplezione.). La sostituzione fisiologica con idrocortisone è consentita a 6-12 mg/m2/giorno, o equivalente.

Criteri di inclusione - Infusione di cellule iC9-CAR19

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per partecipare a questo protocollo di uso compassionevole:

• Le donne e i maschi in età fertile devono essere disposti ad astenersi dall'attività eterosessuale o ad utilizzare 2 forme di metodi contraccettivi efficaci dal momento del consenso informato fino a 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento. I due metodi di contraccezione possono essere costituiti da due metodi di barriera o da un metodo di barriera più un metodo ormonale. Le pazienti di sesso femminile informeranno i loro partner maschi che devono utilizzare i metodi di controllo delle nascite previsti dal protocollo.
• I pazienti di sesso maschile con partner femminili devono aver subito una precedente vasectomia o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (ad esempio, metodo a doppia barriera: preservativo più agente spermicida) a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 3 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio .
• Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del paziente di comprendere e rispettare le procedure del protocollo di uso compassionevole.

Criteri di esclusione - Infusione di cellule iC9-CAR19

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri NON POSSONO essere arruolati in questo studio:

• L'uso di corticosteroidi è controindicato dopo l'infusione di iC9-CAR19 a meno che non sia necessario dal punto di vista medico, ad esempio per il trattamento della CRS).
• Gravi malattie sistemiche incontrollate o tossicità che si sviluppano dopo la linfodeplezione possono richiedere l'esclusione dall'infusione cellulare a discrezione dello sperimentatore.