Medfølende bruk av CAR T-celler rettet mot CD19-antigenet og inneholder den induserbare Caspase 9-sikkerhetsbryteren

Inklusjonskriterier- Lymfodeplesjon

Pasienten må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å delta i denne protokollen for medfølende bruk:

• Skriftlig informert samtykke for bruk av compassionate use-terapi signert av pasient eller juridisk verge for en pediatrisk pasient.
• Alder 3 til 17 år for pediatrisk pasient (vekt må være ≥ 10 kg), ≥ 18 til 70 år for en voksen pasient på tidspunktet for samtykke.

• Tilbakefallende eller refraktær forløper B-celle ALL:

  • Andre eller større tilbakefall av benmarg ELLER
  • Ethvert tilbakefall av benmarg >100 dager etter allogen stamcelletransplantasjon ELLER
  • Primær refraktær ALL definert som ingen fullstendig respons etter 2 sykluser av et standard behandlingsregime for kjemoterapi ELLER
  • For en voksen pasient: første tilbakefall av benmarg med varighet av første CR <1 år ELLER CR1-varighet ≥1 år og refraktær til ≥1 behandlingssyklus for behandling av tilbakefall
  • En pasient med isolert ikke-CNS ekstramedullær sykdom vil være kvalifisert så lenge kriteriene for remisjonstid ovenfor for tilbakefall av benmarg eller primær refraktær ALL er oppfylt og biopsien for ekstramedullær sykdom bekrefter CD19-ekspresjon
  • For en pediatrisk pasient: første benmarg eller isolert ikke-CNS ekstramedullært tilbakefall refraktært til 1 syklus med standardbehandling for residiverende ALL
  • Mens aktiv CNS3-leukemi vil bli ekskludert, vil enhver pasient med samtidig CNS3-sykdom og tilbakefall av benmarg som har respondert på CNS-rettet behandling før påmelding få delta. Intratekal kjemoterapi vil få fortsette mellom lymfodeterende kjemoterapi og celleinfusjon.
  • Pasienter med CNS2-sykdom og samtidig tilbakefall av benmarg vil være kvalifisert. Intratekal kjemoterapi vil få fortsette mellom lymfodepletende kjemoterapi og celleinfusjon
• Pasienter med Ph+ ALL vil være kvalifisert hvis de har sviktet ≥ 2 ABL tyrosinkinasehemmere. Pasienter med T315I ABL kinasepunktmutasjon vil være kvalifisert hvis de har mislyktes med ponatinib-holdig behandling, uavhengig av antall tidligere ABL-tyrosinkinasehemmere.
• CD19-positivitet av lymfoblaster bekreftet ved flowcytometri eller IHC i henhold til institusjonelle standarder.
• Karnofsky-score > 60 % hvis ≥16 år gammel eller Lansky-ytelsesscore på over 60 % hvis <16 år gammel (se vedlegg A: Ytelsesstatus (Lansky og Karnofsky)).
• Forventet levealder ≥ 12 uker.
• Pasienter som har mottatt tidligere behandling med murine antistoffer må ha dokumentasjon på fravær av humane anti-mus antistoffer (HAMA) før lymfodeplesjon i denne studien.

• Demonstrere tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon som definert i tabellen nedenfor; alle screeninglaboratorier skal innhentes innen 72 timer før lymfodeplesjon.

  • Serumkreatinin: ≤ 1,5 x ULN
  • Bilirubin: ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), med mindre det tilskrives Gilberts syndrom
  • Aspartataminotransferase (AST): ≤ 3,0 × ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT): ≤ 3,0 × ULN
  • For pediatriske pasienter er adekvat nyrefunksjon definert nedenfor:

Alder Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mann Kvinne 3 til <6 år ≤0,8 ≤0,8 6 til <10 år ≤1 ≤1 10 til <13 år ≤1,2 ≤1,2 13 til <16 år ≤1,4 ≤1,5 ​​≤ 18 år ≤1,7 ≤1,4

• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før lymfodeplesjon. MERK: Kvinner anses som fruktbare med mindre de er premenarkale, kirurgisk sterile (har gjennomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller de er naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder
• Kvinner og menn i fertil alder må være villige til å avstå fra heteroseksuell aktivitet eller å bruke 2 former for effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for informert samtykke til 3 måneder etter avsluttet behandling. De to prevensjonsmetodene kan bestå av to barrieremetoder, eller en barrieremetode pluss en hormonell metode. Kvinnelige pasienter vil informere sine mannlige partnere om at de må bruke prevensjonsmetodene som kreves av protokollen.
• Mannlige pasienter med kvinnelige partnere må ha gjennomgått en tidligere vasektomi eller godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode (dvs. dobbeltbarrieremetode: kondom pluss sæddrepende middel) med start med den første dosen av studieterapien til og med 3 måneder etter den siste dosen av studieterapien .
• Som bestemt av den registrerende legen eller protokollutvalgte, pasientens evne til å forstå og overholde prosedyrer for protokollen for medfølende bruk.
• Pasienter som for tiden mottar "vedlikeholdsdoser" av kjemoterapi er kvalifisert og behovet for intratekal profylakse før lymfodeplesjon er overlatt til utrederens skjønn. Vedlikeholdskjemoterapi er definert som metotreksat ≤30 mg/m2/uke, merkaptopurin ≤100 mg/m2/dag og vinkristin ≤ 2 mg/28 dager. For pasienter som mottar kjemoterapi, inkludert intratekal kjemoterapi, som ikke passer med denne definisjonen av vedlikeholdskjemoterapi, vil det være nødvendig med en to ukers utvasking mellom siste dose av standardbehandlingskjemoterapi og begynnelsen av lymfodeplesjon.
• Pasienter må ha gjenværende autologe transduserte aktiverte T-celler fra LCCC 1541-ATL klinisk protokoll som oppfyller akseptkriteriene for analysesertifikat (CofA).

Eksklusjonskriterier- Lymfodeplesjon

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier, KAN IKKE delta i denne protokollen for medfølende bruk:

• Pasienter med residiverende fulminant CD19+ ALL som utvikler seg raskt.
• Gravid eller ammende (MERK: morsmelk kan ikke lagres for fremtidig bruk hvis melken samles opp mens moren behandles på studien).
• Har en kjent ytterligere malignitet som er aktiv og/eller progressiv som krever behandling; unntak inkluderer basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhals- eller blærekreft, eller annen kreft som personen har vært sykdomsfri for i minst fem år.
• Pasienter må ikke ha svulst på et sted hvor forstørrelse kan forårsake luftveisobstruksjon.
• Pasienter har kanskje ikke et oksygenbehov som definert ved pulsoksymetri på < 90 % på romluft.
• Behandling med et hvilket som helst undersøkelseslegemiddel innen 14 dager (dvs. to uker) før lymfodeplesjon eller har mottatt tumorvaksiner i løpet av de siste fem ukene før lymfodeplesjon.
• Pasienter med følgende kjente systemiske virusinfeksjoner vil bli ekskludert: aktiv HIV, HTLV, HBV, HCV.
• Pasienter som er på behandling for andre aktive ukontrollerte infeksjoner (ikke nevnt ovenfor) med opphør av tegn/symptomer er ikke ekskludert. Ikke-influensa, ikke-RSV, isolerte øvre luftveisinfeksjoner er ikke utelukket. Andre aktive ukontrollerte infeksjoner vil bli ekskludert.
• Bruk av systemiske kortikosteroider i doser ≥10mg/dag prednison eller tilsvarende; de som får <10 mg/dag kan bli registrert etter utrederens skjønn. (Merk: Kortikosteroidbruk med doser etter den behandlende legens skjønn er tillatt etter anskaffelse frem til begynnelsen av lymfodeplesjon.). Fysiologisk erstatning med hydrokortison er tillatt ved 6-12 mg/m2/dag, eller tilsvarende.

Inklusjonskriterier- iC9-CAR19 celleinfusjon

Forsøkspersoner må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å delta i denne protokollen for medfølende bruk:

• Kvinner og menn i fertil alder må være villige til å avstå fra heteroseksuell aktivitet eller å bruke 2 former for effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for informert samtykke til 3 måneder etter avsluttet behandling. De to prevensjonsmetodene kan bestå av to barrieremetoder, eller en barrieremetode pluss en hormonell metode. Kvinnelige pasienter vil informere sine mannlige partnere om at de må bruke prevensjonsmetodene som kreves av protokollen.
• Mannlige pasienter med kvinnelige partnere må ha gjennomgått en tidligere vasektomi eller godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode (dvs. dobbeltbarrieremetode: kondom pluss sæddrepende middel) med start med den første dosen av studieterapien til og med 3 måneder etter den siste dosen av studieterapien .
• Som bestemt av den registrerende legen eller protokollutvalgte, pasientens evne til å forstå og overholde prosedyrer for protokollen for medfølende bruk.

Eksklusjonskriterier- iC9-CAR19 celleinfusjon

Emner som oppfyller noen av følgende kriterier KAN IKKE bli registrert i denne studien:

• Kortikosteroidbruk er kontraindisert etter iC9-CAR19-infusjon med mindre det er medisinsk nødvendig, for eksempel for å behandle CRS).
• Alvorlig systemisk ukontrollert sykdom eller toksisitet som utvikles etter lymfodeplesjon kan føre til eksklusjon fra celleinfusjon etter utrederens skjønn.