Uso compasivo de células CAR T dirigidas al antígeno CD19 y que contienen el interruptor de seguridad de caspasa 9 inducible

Criterios de inclusión: linfoagotamiento

El paciente debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para participar en este protocolo de uso compasivo:

• Consentimiento informado por escrito para el uso de la terapia de uso compasivo firmado por el paciente o el tutor legal de un paciente pediátrico.
• Edad de 3 a 17 años para paciente pediátrico (el peso debe ser ≥ 10 kg), ≥ 18 a 70 años de edad para un paciente adulto en el momento del consentimiento.

• LLA de células B precursoras en recaída o refractaria:

  • Segunda o mayor recaída de médula ósea O
  • Cualquier recaída en la médula ósea >100 días después del trasplante alogénico de células madre O
  • LLA refractaria primaria definida como sin respuesta completa después de 2 ciclos de un régimen de quimioterapia de atención estándar O
  • Para un paciente adulto: primera recaída en la médula ósea con duración de la primera RC <1 año O duración de CR1 ≥1 año y refractario a ≥1 ciclo de terapia para el tratamiento de la recaída
  • Un paciente con enfermedad extramedular aislada fuera del SNC será elegible siempre que se cumplan los criterios de tiempo de remisión anteriores para recaídas en la médula ósea o LLA refractaria primaria y la biopsia para enfermedad extramedular confirme la expresión de CD19.
  • Para un paciente pediátrico: primera recaída extramedular aislada fuera del SNC o en la médula ósea refractaria a 1 ciclo de terapia estándar para la LLA recidivante
  • Si bien se excluirá la leucemia activa del SNC3, se permitirá participar a cualquier paciente con enfermedad del SNC3 concurrente y recaída en la médula ósea que haya respondido a la terapia dirigida al SNC antes de la inscripción. Se permitirá que la quimioterapia intratecal continúe entre la quimioterapia que reduce los linfocitos y la infusión de células.
  • Serán elegibles los pacientes con enfermedad del SNC2 y recidiva simultánea de la médula ósea. Se permitirá que la quimioterapia intratecal continúe entre la quimioterapia que reduce los linfocitos y la infusión de células.
• Los pacientes con LLA Ph+ serán elegibles si han fracasado ≥ 2 inhibidores de la tirosina quinasa ABL. Los pacientes con la mutación puntual de la quinasa ABL T315I serán elegibles si han fracasado en la terapia que contiene ponatinib, independientemente de la cantidad de inhibidores de la tirosina quinasa ABL anteriores.
• Positividad CD19 de linfoblastos confirmada por citometría de flujo o IHC según los estándares institucionales.
• Puntuación de Karnofsky > 60 % si tiene ≥16 años o puntuación de rendimiento de Lansky superior al 60 % si tiene menos de 16 años (consulte el Apéndice A: Estado funcional (Lansky y Karnofsky)).
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
• Los pacientes que hayan recibido terapia previa con anticuerpos murinos deben tener documentación de la ausencia de anticuerpos humanos anti-ratón (HAMA) antes del agotamiento de linfocitos en este estudio.

• Demostrar una función renal y hepática adecuada como se define en la siguiente tabla; todos los exámenes de laboratorio se obtendrán dentro de las 72 horas previas al agotamiento de linfocitos.

  • Creatinina sérica: ≤ 1,5 x LSN
  • Bilirrubina: ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN), a menos que se atribuya al síndrome de Gilbert
  • Aspartato aminotransferasa (AST): ≤ 3,0 × LSN
  • Alanina aminotransferasa (ALT): ≤ 3,0 × LSN
  • Para los pacientes pediátricos, la función renal adecuada se define a continuación:

Edad Creatinina sérica máxima (mg/dL) Hombre Mujer 3 a <6 años ≤0,8 ≤0,8 6 a <10 años ≤1 ≤1 10 a <13 años ≤1,2 ≤1,2 13 a <16 años ≤1,5 ​​≤1,4 16 a < 18 años ≤1,7 ≤1,4

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores al agotamiento de los linfocitos. NOTA: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean premenárquicas, estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos
• Las mujeres y los hombres en edad fértil deben estar dispuestos a abstenerse de la actividad heterosexual o a utilizar 2 formas de métodos anticonceptivos efectivos desde el momento del consentimiento informado hasta 3 meses después de la interrupción del tratamiento. Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por dos métodos de barrera, o un método de barrera más un método hormonal. Las pacientes mujeres informarán a sus parejas masculinas que deben usar los métodos anticonceptivos requeridos por el protocolo.
• Los pacientes masculinos con parejas femeninas deben haberse sometido a una vasectomía previa o aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (es decir, método de doble barrera: condón más agente espermicida) comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 3 meses después de la última dosis de la terapia del estudio .
• Según lo determine el médico que realiza la inscripción o el designado del protocolo, la capacidad del paciente para comprender y cumplir con los procedimientos del protocolo de uso compasivo.
• Los pacientes que actualmente reciben dosis de quimioterapia de "mantenimiento" son elegibles y la necesidad de profilaxis intratecal antes del agotamiento de los linfocitos se deja a criterio del investigador. La quimioterapia de mantenimiento se define como metotrexato ≤ 30 mg/m2/semana, mercaptopurina ≤ 100 mg/m2/día y vincristina ≤ 2 mg/28 días. Para los pacientes que reciben quimioterapia, incluida la quimioterapia intratecal, que no se ajusta a esta definición de quimioterapia de mantenimiento, se requerirá un lavado de dos semanas entre la última dosis de quimioterapia estándar y el comienzo del agotamiento de los linfocitos.
• Los pacientes deben tener células T activadas transducidas autólogas sobrantes del protocolo clínico LCCC 1541-ATL que cumplan con los criterios de aceptación del Certificado de análisis (CofA).

Criterios de exclusión: linfoagotamiento

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios NO PUEDEN participar en este protocolo de uso compasivo:

• Pacientes con LLA CD19+ fulminante recidivante que progresa rápidamente.
• Embarazada o amamantando (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro si la leche se recolecta mientras la madre está siendo tratada en el estudio).
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que es activa y/o progresiva y requiere tratamiento; las excepciones incluyen el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de cuello uterino o de vejiga in situ u otro cáncer para el cual el sujeto ha estado libre de enfermedad durante al menos cinco años.
• Los pacientes no deben tener un tumor en un lugar donde el agrandamiento pueda causar obstrucción de las vías respiratorias.
• Es posible que los pacientes no tengan un requerimiento de oxígeno según lo definido por la oximetría de pulso de < 90 % con aire ambiente.
• Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de los 14 días (es decir, dos semanas) antes del agotamiento de los linfocitos o ha recibido alguna vacuna contra el tumor dentro de las cinco semanas anteriores al agotamiento de los linfocitos.
• Se excluirán los pacientes con las siguientes infecciones virales sistémicas conocidas: VIH activo, HTLV, HBV, HCV.
• No se excluyen los pacientes que están en tratamiento por otras infecciones activas no controladas (no mencionadas anteriormente) con resolución de los signos/síntomas. No se excluyen las infecciones aisladas de las vías respiratorias superiores que no sean influenza, ni RSV. Se excluirán otras infecciones activas no controladas.
• Uso de corticoides sistémicos a dosis ≥10mg/día de prednisona o su equivalente; aquellos que reciben <10 mg/día pueden inscribirse a discreción del investigador. (Nota: se permite el uso de corticosteroides con dosis a discreción del médico tratante después de la obtención hasta el comienzo de la depleción de linfocitos). Se permite el reemplazo fisiológico con hidrocortisona a 6-12 mg/m2/día, o equivalente.

Criterios de inclusión: infusión de células iC9-CAR19

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para participar en este protocolo de uso compasivo:

• Las mujeres y los hombres en edad fértil deben estar dispuestos a abstenerse de la actividad heterosexual o a utilizar 2 formas de métodos anticonceptivos efectivos desde el momento del consentimiento informado hasta 3 meses después de la interrupción del tratamiento. Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por dos métodos de barrera, o un método de barrera más un método hormonal. Las pacientes mujeres informarán a sus parejas masculinas que deben usar los métodos anticonceptivos requeridos por el protocolo.
• Los pacientes masculinos con parejas femeninas deben haberse sometido a una vasectomía previa o aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (es decir, método de doble barrera: condón más agente espermicida) comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 3 meses después de la última dosis de la terapia del estudio .
• Según lo determine el médico que realiza la inscripción o el designado del protocolo, la capacidad del paciente para comprender y cumplir con los procedimientos del protocolo de uso compasivo.

Criterios de exclusión: infusión de células iC9-CAR19

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios NO PUEDEN inscribirse en este estudio:

• El uso de corticosteroides está contraindicado después de la infusión de iC9-CAR19 a menos que sea médicamente necesario, por ejemplo, para tratar el CRS).
• La enfermedad sistémica grave no controlada o las toxicidades que se desarrollan después del agotamiento de los linfocitos pueden provocar la exclusión de la infusión de células a criterio del investigador.