Uso compassivo de células CAR T direcionadas ao antígeno CD19 e contendo a chave de segurança de caspase 9 induzível

Critérios de inclusão - Linfodepleção

O paciente deve preencher todos os seguintes critérios de inclusão para participar deste protocolo de uso compassivo:

• Consentimento informado por escrito para uso de terapia de uso compassivo assinado pelo paciente ou responsável legal de um paciente pediátrico.
• Idade de 3 a 17 anos para paciente pediátrico (o peso deve ser ≥ 10 kg), ≥ 18 a 70 anos de idade para paciente adulto no momento do consentimento.

• Célula B precursora recidivante ou refratária LLA:

  • Segunda ou maior recidiva da medula óssea OU
  • Qualquer recidiva da medula óssea >100 dias após transplante alogênico de células-tronco OU
  • LLA refratária primária definida como nenhuma resposta completa após 2 ciclos de um regime de quimioterapia padrão OU
  • Para um paciente adulto: primeira recidiva da medula óssea com duração do primeiro CR <1 ano OU duração CR1 ≥1 ano e refratária a ≥1 ciclo de terapia para tratamento da recidiva
  • Um paciente com doença extramedular isolada fora do SNC será elegível desde que os critérios de tempo de remissão acima para recidivas da medula óssea ou LLA refratária primária sejam atendidos e a biópsia para doença extramedular confirme a expressão de CD19
  • Para um paciente pediátrico: primeira medula óssea ou recidiva extramedular isolada fora do SNC, refratária a 1 ciclo de terapia padrão para LLA recidivante
  • Embora a leucemia CNS3 ativa seja excluída, qualquer paciente com doença CNS3 concomitante e recidiva da medula óssea que tenha respondido à terapia dirigida ao SNC antes da inscrição poderá participar. A quimioterapia intratecal poderá continuar entre a quimioterapia linfodepletora e a infusão de células.
  • Pacientes com doença CNS2 e recidiva concomitante da medula óssea serão elegíveis. A quimioterapia intratecal poderá continuar entre a quimioterapia linfodepletora e a infusão de células
• Os pacientes com Ph+ ALL serão elegíveis se tiverem falhado ≥ 2 inibidores de tirosina quinase ABL. Os pacientes com a mutação pontual T315I ABL quinase serão elegíveis se tiverem falhado na terapia contendo ponatinibe, independentemente do número de inibidores de tirosina quinase ABL anteriores.
• Positividade de CD19 de linfoblastos confirmada por citometria de fluxo ou IHC de acordo com os padrões institucionais.
• Pontuação de Karnofsky > 60% se ≥16 anos ou pontuação de desempenho de Lansky superior a 60% se <16 anos (consulte o Apêndice A: Status de desempenho (Lansky e Karnofsky)).
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas.
• Os pacientes que receberam terapia anterior com anticorpos murinos devem ter documentação de ausência de anticorpos humanos anti-camundongo (HAMA) antes da linfodepleção neste estudo.

• Demonstrar função renal e hepática adequadas conforme definido na tabela abaixo; todos os exames laboratoriais devem ser obtidos dentro de 72 horas antes da linfodepleção.

  • Creatinina sérica: ≤ 1,5 x LSN
  • Bilirrubina: ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), a menos que atribuída à Síndrome de Gilbert
  • Aspartato Aminotransferase (AST): ≤ 3,0 × LSN
  • Alanina aminotransferase (ALT): ≤ 3,0 × LSN
  • Para pacientes pediátricos, a função renal adequada é definida abaixo:

Idade Máxima Creatinina Sérica (mg/dL) Masculino Feminino 3 a <6 anos ≤0,8 ≤0,8 6 a <10 anos ≤1 ≤1 10 a <13 anos ≤1,2 ≤1,2 13 a <16 anos ≤1,5 ​​≤1,4 16 a < 18 anos ≤1,7 ≤1,4

• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da linfodepleção. NOTA: As mulheres são consideradas em idade fértil, a menos que sejam pré-menarcas, cirurgicamente estéreis (submetidas a histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estejam naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos
• Mulheres e homens com potencial para engravidar devem estar dispostos a se abster de atividades heterossexuais ou usar 2 formas de métodos eficazes de contracepção desde o momento do consentimento informado até 3 meses após a descontinuação do tratamento. Os dois métodos contraceptivos podem ser compostos por dois métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal. As pacientes do sexo feminino informarão aos seus parceiros que devem usar os métodos de controle de natalidade exigidos pelo protocolo.
• Pacientes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino devem ter feito vasectomia anterior ou concordar em usar um método adequado de contracepção (ou seja, método de dupla barreira: preservativo mais agente espermicida) começando com a primeira dose da terapia do estudo até 3 meses após a última dose da terapia do estudo .
• Conforme determinado pelo médico responsável pela inscrição ou designado pelo protocolo, a capacidade do paciente de entender e cumprir os procedimentos do protocolo de uso compassivo.
• Os pacientes que atualmente recebem doses de "manutenção" de quimioterapia são elegíveis e a necessidade de profilaxia intratecal antes da linfodepleção é deixada a critério do investigador. A quimioterapia de manutenção é definida como metotrexato ≤30 mg/m2/semana, mercaptopurina ≤100 mg/m2/dia e vincristina ≤ 2 mg/28 dias. Para pacientes que recebem quimioterapia, incluindo quimioterapia intratecal, que não se enquadra nesta definição de quimioterapia de manutenção, será necessário um intervalo de duas semanas entre a última dose da quimioterapia padrão e o início da linfodepleção.
• Os pacientes devem ter sobras de células T ativadas transduzidas autólogas do protocolo clínico LCCC 1541-ATL que atendam aos critérios de aceitação do Certificado de Análise (CofA).

Critérios de Exclusão - Linfodepleção

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios NÃO PODEM participar deste protocolo de uso compassivo:

• Pacientes com LLA CD19+ fulminante recidivante que está progredindo rapidamente.
• Grávida ou amamentando (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro se o leite for coletado enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).
• Tem uma malignidade adicional conhecida que é ativa e/ou progressiva requerendo tratamento; as exceções incluem câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer in situ cervical ou de bexiga ou outro câncer para o qual o sujeito está livre de doença há pelo menos cinco anos.
• Os pacientes não devem ter tumor em um local onde o aumento possa causar obstrução das vias aéreas.
• Os pacientes podem não ter uma necessidade de oxigênio definida pela oximetria de pulso de < 90% em ar ambiente.
• Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 14 dias (ou seja, duas semanas) antes da linfodepleção ou recebeu qualquer vacina contra tumor nas cinco semanas anteriores à linfodepleção.
• Serão excluídos os pacientes com as seguintes infecções virais sistêmicas conhecidas: HIV ativo, HTLV, HBV, HCV.
• Não são excluídos os doentes que se encontrem em tratamento para outras infeções ativas não controladas (não referidas acima) com resolução dos sinais/sintomas. Infecções isoladas do trato respiratório superior não influenza, não VSR, não são excluídas. Outras infecções ativas não controladas serão excluídas.
• Uso de corticosteroides sistêmicos em doses ≥10mg/dia de prednisona ou equivalente; aqueles que recebem <10 mg/dia podem ser inscritos a critério do investigador. (Observação: o uso de corticosteróides com doses a critério do médico assistente é permitido após a coleta até o início da linfodepleção). A reposição fisiológica com hidrocortisona é permitida em 6-12 mg/m2/dia, ou equivalente.

Critérios de Inclusão - Infusão de Células iC9-CAR19

Os indivíduos devem preencher todos os seguintes critérios de inclusão para participar deste protocolo de uso compassivo:

• Mulheres e homens com potencial para engravidar devem estar dispostos a se abster de atividades heterossexuais ou usar 2 formas de métodos eficazes de contracepção desde o momento do consentimento informado até 3 meses após a descontinuação do tratamento. Os dois métodos contraceptivos podem ser compostos por dois métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal. As pacientes do sexo feminino informarão aos seus parceiros que devem usar os métodos de controle de natalidade exigidos pelo protocolo.
• Pacientes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino devem ter feito vasectomia anterior ou concordar em usar um método adequado de contracepção (ou seja, método de dupla barreira: preservativo mais agente espermicida) começando com a primeira dose da terapia do estudo até 3 meses após a última dose da terapia do estudo .
• Conforme determinado pelo médico responsável pela inscrição ou designado pelo protocolo, a capacidade do paciente de entender e cumprir os procedimentos do protocolo de uso compassivo.

Critérios de Exclusão - Infusão de Células iC9-CAR19

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios NÃO PODEM ser incluídos neste estudo:

• O uso de corticosteróides é contra-indicado após a infusão de iC9-CAR19, a menos que seja clinicamente necessário, por exemplo, para tratar a SRC).
• Doenças sistêmicas graves não controladas ou toxicidades que se desenvolvem após a linfodepleção podem levar à exclusão da infusão de células a critério do investigador.