Medkännande användning av CAR T-celler riktade mot CD19-antigenet och som innehåller den inducerbara Caspase 9-säkerhetsbrytaren

Inklusionskriterier- Lymfodpletion

Patienten måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att delta i detta protokoll för användning av medkännande:

• Skriftligt informerat samtycke för användning av compassionate use-terapi undertecknat av patient eller vårdnadshavare för en pediatrisk patient.
• Ålder 3 till 17 år för pediatrisk patient (vikten måste vara ≥ 10 kg), ≥ 18 till 70 år för en vuxen patient vid tidpunkten för samtycke.

• Återfallande eller refraktär prekursor B-cell ALL:

  • Andra eller större benmärgsåterfall ELLER
  • Eventuellt återfall i benmärg >100 dagar efter allogen stamcellstransplantation ELLER
  • Primär refraktär ALL definieras som inget fullständigt svar efter 2 cykler av en standardbehandling med kemoterapi ELLER
  • För en vuxen patient: första benmärgsrecidiv med varaktighet av första CR <1 år ELLER CR1-varaktighet ≥1 år och refraktär till ≥1 behandlingscykel för behandling av skov
  • En patient med isolerad icke-CNS extramedullär sjukdom kommer att vara berättigad så länge som kriterierna för tid för remission ovan för benmärgsåterfall eller primär refraktär ALL uppfylls och biopsi för extramedullär sjukdom bekräftar CD19-expression
  • För en pediatrisk patient: första benmärg eller isolerade icke-CNS extramedullära återfall som är refraktär till 1 cykel av standardterapi för återfall av ALL
  • Även om aktiv CNS3-leukemi kommer att uteslutas, kommer alla patienter med samtidig CNS3-sjukdom och benmärgsrecidiv som har svarat på CNS-riktad terapi före inskrivningen att få delta. Intratekal kemoterapi kommer att tillåtas fortsätta mellan lymfodpletande kemoterapi och cellinfusion.
  • Patienter med CNS2-sjukdom och samtidiga återfall i benmärg kommer att vara berättigade. Intratekal kemoterapi kommer att tillåtas fortsätta mellan lymfodpletande kemoterapi och cellinfusion
• Patienter med Ph+ ALL kommer att vara berättigade om de har misslyckats med ≥ 2 ABL-tyrosinkinashämmare. Patienter med T315I ABL-kinaspunktmutationen kommer att vara berättigade om de har misslyckats med ponatinib-innehållande terapi, oavsett antalet tidigare ABL-tyrosinkinashämmare.
• CD19-positivitet hos lymfoblaster bekräftad med flödescytometri eller IHC enligt institutionella standarder.
• Karnofsky-poäng > 60 % om ≥16 år gammal eller Lansky-prestandapoäng över 60 % om <16 år gammal (se bilaga A: Prestationsstatus (Lansky och Karnofsky)).
• Förväntad livslängd ≥ 12 veckor.
• Patienter som har fått tidigare behandling med murina antikroppar måste ha dokumentation om frånvaro av humana anti-mus-antikroppar (HAMA) före lymfodpletion i denna studie.

• Visa adekvat njur- och leverfunktion enligt definitionen i tabellen nedan; alla screeninglabb ska erhållas inom 72 timmar före lymfodpletion.

  • Serumkreatinin: ≤ 1,5 x ULN
  • Bilirubin: ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN), såvida det inte tillskrivs Gilberts syndrom
  • Aspartataminotransferas (ASAT): ≤ 3,0 × ULN
  • Alaninaminotransferas (ALT): ≤ 3,0 × ULN
  • För pediatriska patienter definieras adekvat njurfunktion nedan:

Ålder Maximal serumkreatinin (mg/dL) Man Kvinna 3 till <6 år ≤0,8 ≤0,8 6 till <10 år ≤1 ≤1 10 till <13 år ≤1,2 ≤1,2 13 till <16 år ≤1,4 ≤1,4 ≤ 18 år ≤1,7 ≤1,4

• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före lymfodpletion. OBS: Kvinnor anses vara fertila såvida de inte är premenarkala, kirurgiskt sterila (har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller om de är naturligt postmenopausala i minst 12 månader i följd
• Kvinnor och män i fertil ålder måste vara villiga att avstå från heterosexuell aktivitet eller att använda två former av effektiva preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke till 3 månader efter avslutad behandling. De två preventivmetoderna kan bestå av två barriärmetoder, eller en barriärmetod plus en hormonell metod. Kvinnliga patienter kommer att informera sina manliga partner att de måste använda de preventivmedel som krävs enligt protokollet.
• Manliga patienter med kvinnliga partner måste ha genomgått en vasektomi tidigare eller samtycka till att använda en adekvat preventivmetod (d.v.s. dubbelbarriärmetod: kondom plus spermiedödande medel) med början med den första dosen av studieterapin till och med 3 månader efter den sista dosen av studieterapin .
• Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokolldesignern, patientens förmåga att förstå och följa procedurer för protokoll för compassionate use.
• Patienter som för närvarande får "underhålls" doser av kemoterapi är berättigade och behovet av intratekal profylax före lymfodpletion överlåts till utredarens bedömning. Underhållskemoterapi definieras som metotrexat ≤30 mg/m2/vecka, merkaptopurin ≤100 mg/m2/dag och vinkristin ≤ 2 mg/28 dagar. För patienter som får kemoterapi, inklusive intratekal kemoterapi, som inte passar denna definition av underhållskemoterapi, kommer en två veckors tvättning att krävas mellan den sista dosen av standardbehandlingskemoterapi och början av lymfodpletion.
• Patienter måste ha överblivna autologa transducerade aktiverade T-celler från det kliniska protokollet LCCC 1541-ATL som uppfyller acceptanskriterierna för analyscertifikat (CofA).

Uteslutningskriterier- Lymfodpletion

Patienter som uppfyller något av följande kriterier KAN INTE delta i detta protokoll för compassionate use:

• Patienter med recidiverande fulminant CD19+ ALL som utvecklas snabbt.
• Gravid eller ammande (OBS: bröstmjölk kan inte förvaras för framtida bruk om mjölken samlas in medan mamman behandlas på studien).
• Har en känd ytterligare malignitet som är aktiv och/eller progressiv som kräver behandling; undantag inkluderar basalcells- eller skivepitelcancer, in situ livmoderhalscancer eller blåscancer eller annan cancer för vilken patienten har varit sjukdomsfri i minst fem år.
• Patienter får inte ha tumör på en plats där förstoring kan orsaka luftvägsobstruktion.
• Patienter kanske inte har ett syrebehov som definieras av pulsoximetri på < 90 % på rumsluft.
• Behandling med något prövningsläkemedel inom 14 dagar (dvs. två veckor) före lymfodpletion eller har fått något tumörvaccin inom de föregående fem veckorna före lymfodpletion.
• Patienter med följande kända systemiska virusinfektioner kommer att exkluderas: aktiv HIV, HTLV, HBV, HCV.
• Patienter som är på behandling för andra aktiva okontrollerade infektioner (ej hänvisade till ovan) med upplösning av tecken/symtom är inte uteslutna. Icke-influensa, icke-RSV, isolerade övre luftvägsinfektioner är inte uteslutna. Andra aktiva okontrollerade infektioner kommer att uteslutas.
• Användning av systemiska kortikosteroider i doser ≥10 mg/dag prednison eller motsvarande; de som får <10 mg/dag kan skrivas in efter prövarens gottfinnande. (Notera: Kortikosteroidanvändning med doser enligt den behandlande läkarens bedömning är tillåten efter tillvaratagande fram till början av lymfodpletion.). Fysiologisk ersättning med hydrokortison är tillåten vid 6-12 mg/m2/dag, eller motsvarande.

Inklusionskriterier- iC9-CAR19 cellinfusion

Försökspersoner måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att delta i detta protokoll för användning av medkännande:

• Kvinnor och män i fertil ålder måste vara villiga att avstå från heterosexuell aktivitet eller att använda två former av effektiva preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke till 3 månader efter avslutad behandling. De två preventivmetoderna kan bestå av två barriärmetoder, eller en barriärmetod plus en hormonell metod. Kvinnliga patienter kommer att informera sina manliga partner att de måste använda de preventivmedel som krävs enligt protokollet.
• Manliga patienter med kvinnliga partner måste ha genomgått en vasektomi tidigare eller samtycka till att använda en adekvat preventivmetod (d.v.s. dubbelbarriärmetod: kondom plus spermiedödande medel) med början med den första dosen av studieterapin till och med 3 månader efter den sista dosen av studieterapin .
• Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokolldesignern, patientens förmåga att förstå och följa procedurer för protokoll för compassionate use.

Uteslutningskriterier- iC9-CAR19 cellinfusion

Ämnen som uppfyller något av följande kriterier KAN INTE registreras i denna studie:

• Kortikosteroidanvändning är kontraindicerad efter iC9-CAR19-infusion om det inte är medicinskt nödvändigt, t.ex. för att behandla CRS).
• Allvarlig systemisk okontrollerad sjukdom eller toxicitet som utvecklas efter lymfodpletion kan leda till uteslutning från cellinfusion efter prövarens gottfinnande.