Współczujące użycie komórek T CAR ukierunkowanych na antygen CD19 i zawierających indukowalną kaspazę 9 Przełącznik bezpieczeństwa

Kryteria włączenia — limfodeplecja

Aby wziąć udział w tym protokole współczucia, pacjent musi spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

• Pisemna świadoma zgoda na zastosowanie terapii indywidualnej podpisana przez pacjenta lub opiekuna prawnego pacjenta pediatrycznego.
• Wiek od 3 do 17 lat w przypadku pacjenta pediatrycznego (waga musi wynosić ≥ 10 kg), w momencie wyrażenia zgody od 18 do 70 lat w przypadku pacjenta dorosłego.

• Nawracająca lub oporna na leczenie prekursorowa komórka B ALL:

  • Drugi lub kolejny nawrót szpiku kostnego LUB
  • Jakikolwiek nawrót szpiku kostnego >100 dni po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych LUB
  • Pierwotnie oporna na leczenie ALL zdefiniowana jako brak całkowitej odpowiedzi po 2 cyklach standardowego schematu chemioterapii LUB
  • Dla dorosłego pacjenta: pierwszy nawrót szpiku kostnego z czasem trwania pierwszej CR <1 rok LUB CR1 czas trwania ≥1 rok i oporność na ≥1 cykl leczenia w leczeniu nawrotu
  • Pacjent z izolowaną chorobą pozaszpikową niezwiązaną z ośrodkowym układem nerwowym będzie się kwalifikował, o ile spełnione zostaną powyższe kryteria czasu remisji dla nawrotu szpiku kostnego lub pierwotnej opornej na leczenie ALL, a biopsja choroby pozaszpikowej potwierdzi ekspresję CD19
  • Dla pacjenta pediatrycznego: pierwszy nawrót szpiku kostnego lub izolowany pozaszpikowy nawrót niezwiązany z OUN, oporny na 1 cykl standardowej terapii nawrotu ALL
  • Podczas gdy czynna białaczka OUN3 zostanie wykluczona, każdy pacjent ze współistniejącą chorobą OUN3 i nawrotem szpiku kostnego, który odpowiedział na terapię ukierunkowaną na OUN przed włączeniem do badania, będzie mógł wziąć udział. Chemioterapia dokanałowa będzie kontynuowana między chemioterapią limfodeplecyjną a infuzją komórek.
  • Kwalifikują się pacjenci z chorobą CNS2 i współistniejącym nawrotem szpiku kostnego. Chemioterapia dokanałowa będzie kontynuowana między chemioterapią limfodeplecyjną a infuzją komórek
• Pacjenci z Ph+ ALL będą kwalifikować się, jeśli nie powiodło im się ≥ 2 inhibitory kinazy tyrozynowej ABL. Pacjenci z mutacją punktową kinazy T315I ABL będą kwalifikować się, jeśli terapia zawierająca ponatynib zakończyła się niepowodzeniem, niezależnie od liczby wcześniejszych inhibitorów kinazy tyrozynowej ABL.
• CD19 pozytywność limfoblastów potwierdzona cytometrią przepływową lub IHC zgodnie ze standardami instytucjonalnymi.
• Wynik Karnofsky'ego > 60% w wieku ≥16 lat lub wynik Lansky'ego większy niż 60% w wieku <16 lat (Patrz Załącznik A: Stan sprawności (Lansky i Karnofsky)).
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię mysimi przeciwciałami, muszą posiadać dokumentację potwierdzającą brak ludzkich przeciwciał anty-mysich (HAMA) przed limfodeplecją w tym badaniu.

• Wykazać odpowiednią czynność nerek i wątroby, jak określono w poniższej tabeli; wszystkie laboratoria przesiewowe należy uzyskać w ciągu 72 godzin przed limfodeplecją.

  • Kreatynina w surowicy: ≤ 1,5 x GGN
  • Bilirubina: ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że przypisywana jest zespołowi Gilberta
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST): ≤ 3,0 × GGN
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT): ≤ 3,0 × GGN
  • W przypadku pacjentów pediatrycznych odpowiednią czynność nerek zdefiniowano poniżej:

Wiek Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Mężczyzna Kobieta 3 do <6 lat ≤0,8 ≤0,8 6 do <10 lat ≤1 ≤1 10 do <13 lat ≤1,2 ≤1,2 13 do <16 lat ≤1,5 ​​≤1,4 16 do < 18 lat ≤1,7 ≤1,4

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed limfodeplecją. UWAGA: Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są przed pierwszą miesiączką, chirurgicznie bezpłodne (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub są naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy
• Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą być skłonni do powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej lub stosowania 2 form skutecznej antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Te dwie metody antykoncepcji mogą składać się z dwóch metod barierowych lub metody barierowej i metody hormonalnej. Pacjentki poinformują swoich partnerów, że muszą stosować metody antykoncepcji wymagane przez protokół.
• Pacjenci płci męskiej mający partnerki muszą mieć wcześniej wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji (tj. metody podwójnej bariery: prezerwatywy i środka plemnikobójczego) począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 3 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii .
• Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej w protokole, zdolność pacjenta do zrozumienia i przestrzegania procedur protokołu współczucia.
• Pacjenci obecnie otrzymujący „podtrzymujące” dawki chemioterapii kwalifikują się, a konieczność zastosowania profilaktyki dooponowej przed wystąpieniem limfodeplecji pozostawia się uznaniu badacza. Chemioterapię podtrzymującą definiuje się jako metotreksat ≤30 mg/m2/tydzień, merkaptopurynę ≤100 mg/m2/dobę i winkrystynę ≤2 mg/28 dni. W przypadku pacjentów otrzymujących chemioterapię, w tym chemioterapię dokanałową, która nie pasuje do tej definicji chemioterapii podtrzymującej, wymagana będzie dwutygodniowa przerwa między ostatnią dawką standardowej chemioterapii a początkiem limfodeplecji.
• Pacjenci muszą mieć pozostałe autologiczne transdukowane aktywowane komórki T z protokołu klinicznego LCCC 1541-ATL, które spełniają kryteria akceptacji Certificate of Analysis (CofA).

Kryteria wykluczenia — limfodeplecja

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów NIE MOGĄ uczestniczyć w tym protokole współczucia:

• Pacjenci z nawrotem piorunującej ALL CD19+, która szybko postępuje.
• Ciąża lub karmienie piersią (UWAGA: mleko matki nie może być przechowywane do wykorzystania w przyszłości, jeśli mleko jest pobierane, gdy matka jest leczona w badaniu).
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który jest aktywny i/lub postępujący i wymaga leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy lub pęcherza moczowego in situ lub innego raka, na który osobnik nie chorował przez co najmniej pięć lat.
• Pacjenci nie mogą mieć guza w miejscu, w którym powiększenie mogłoby spowodować niedrożność dróg oddechowych.
• Pacjenci mogą nie wykazywać zapotrzebowania na tlen określonego przez pulsoksymetrię < 90% w powietrzu pokojowym.
• Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 14 dni (tj. dwóch tygodni) przed limfodeplecją lub otrzymywanie jakichkolwiek szczepionek przeciwnowotworowych w ciągu ostatnich pięciu tygodni przed limfodeplecją.
• Pacjenci z następującymi znanymi ogólnoustrojowymi infekcjami wirusowymi zostaną wykluczeni: aktywny HIV, HTLV, HBV, HCV.
• Nie wyklucza się pacjentów leczonych z powodu innych czynnych niekontrolowanych zakażeń (nie wymienionych powyżej), u których objawy przedmiotowe/podmiotowe ustąpiły. Nie wykluczone są izolowane infekcje górnych dróg oddechowych inne niż grypa, inne niż RSV. Inne aktywne niekontrolowane infekcje zostaną wykluczone.
• Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach ≥10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika; osoby otrzymujące <10 mg/dobę mogą zostać włączone według uznania badacza. (Uwaga: stosowanie kortykosteroidów w dawkach według uznania lekarza prowadzącego jest dozwolone po pobraniu do początku limfodeplecji). Fizjologiczna substytucja hydrokortyzonem jest dozwolona w dawce 6-12 mg/m2/dobę lub równoważnej.

Kryteria włączenia — infuzja komórek iC9-CAR19

Pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia, aby uczestniczyć w tym protokole współczucia:

• Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą być skłonni do powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej lub stosowania 2 form skutecznej antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Te dwie metody antykoncepcji mogą składać się z dwóch metod barierowych lub metody barierowej i metody hormonalnej. Pacjentki poinformują swoich partnerów, że muszą stosować metody antykoncepcji wymagane przez protokół.
• Pacjenci płci męskiej mający partnerki muszą mieć wcześniej wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji (tj. metody podwójnej bariery: prezerwatywy i środka plemnikobójczego) począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 3 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii .
• Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej w protokole, zdolność pacjenta do zrozumienia i przestrzegania procedur protokołu współczucia.

Kryteria wykluczenia — infuzja komórek iC9-CAR19

Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów NIE MOGĄ zostać włączone do tego badania:

• Stosowanie kortykosteroidów jest przeciwwskazane po infuzji iC9-CAR19, chyba że jest to konieczne z medycznego punktu widzenia, np. w leczeniu CRS).
• Ciężka niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa lub toksyczność, która rozwija się po limfodeplecji, może spowodować wykluczenie z infuzji komórek według uznania badacza.