Farmakokinetik, farmakodynamik, sikkerhed og tolerabilitet af multiple dosisregimer af MT-3724 med lenalidomid til behandling af deltagere med recidiverende/refraktær B-celle non-Hodgkins lymfom (MT-3724_NHL_003)

Inklusionskriterier:

- Deltagere skal opfylde ALLE følgende kriterier for at være berettiget til undersøgelsen.

1. Bliv tilstrækkeligt informeret om undersøgelsen og fuldt samtykke til deltagelse som vist ved at underskrive den skriftlige ICF før enhver screeningsprocedure.
2. Være fyldt 18 år på datoen for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.

3. Har recidiverende eller refraktær CD20-positiv B-celle NHL, som efter investigators mening kunne have gavn af MT-3724+LEN-behandling. Deltagere skal have bevis for CD20 positiv NHL enten ved:

   1. Historiske biopsier (opnået med diagnose af recidiverende eller refraktær sygdom), eller

   2. Friske biopsier.

      • Knoglemarvsbiopsi
      • Excisionel lymfeknudebiopsi
   3. Kernebiopsi af ethvert involveret organ; alle er acceptable metoder; FNA ikke acceptabelt
4. Alle undertyper af B-celle NHL kan overvejes til del 1 (MT-3724 dosiseskalering). Kun histologisk dokumenteret DLBCL (inklusive blandet histologi) kan komme i betragtning til del 2 (MTD ekspansionskohorte).

5. Har modtaget alle tilgængelige godkendte behandlinger for NHL, hvoraf den ene bør være anti-CD20-baseret behandling.

   1. Deltagere, hvis tidligere behandling omfatter kimær antigenreceptor t-celle (CAR-T) celleterapi, er kvalificerede.
   2. Deltagere, der gennemgik stamcelletransplantation (SCT) >100 dage for autolog SCT eller >180 dage for allogen SCT før administration af studielægemidlet og udviste en fuld hæmatologisk genopretning (i overensstemmelse med de eksisterende krav til inklusionskriterier og uden PRBC eller blodpladetransfusioner inden for 2 uger efter C1D1) før tilbagefald er berettigede.

6. Har todimensionelt målbar sygdom ved Lugano-klassificering for NHL:

   1. >1,5 cm LDi for lymfeknuder
   2. >1,0 cm LDi for ekstra nodal sygdom.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤2

8. Har tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, som bestemt af alle følgende:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.000/mm³
   2. Blodpladeantal ≥50.000 mm³
   3. Hæmoglobin ≥8g/dL

9. Har tilstrækkelig nyrefunktion, kreatininclearance (CLcr) skal være ≥50 ml/min, enten målt eller vurderet ved at bruge Cockcroft-Gault-formlen.

   en. Efter investigatorens skøn kan eGFR-resultatet ≤50 mL/min verificeres ved måling af CLcr baseret på 24-timers urinopsamling. Deltagere med CLcr ≥50 mL/min vil være berettigede uanset eGFR-resultatet.

10. Har tilstrækkelig leverfunktion, som bestemt af:

    1. Total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre grænse normal (ULN), eller direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN for deltagere med forhøjet total bilirubin sekundært til Gilberts syndrom) og
    2. Aspartataminotransferase (AST) ≤3 x ULN (eller ≤5 x ULN hvis leverpåvirkning) og
    3. Alaninaminotransferase (ALT) ≤3 x ULN (eller ≤5 x ULN, hvis leverpåvirkning)

11. Har tilstrækkelig koagulation, som bestemt af:

    1. International Normalized Ration (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5 ​​x ULN (medmindre på terapeutiske antikoagulantia)
    2. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN (medmindre på terapeutiske antikoagulantia)
12. Albumin ≥ 3,0 g/dL
13. Kvinder i reproduktionspotentiale skal have en negativ graviditetstest 2 gange i løbet af screeningsperioden (inden for 10-14 dage og inden for 24 timer før behandlingsstart). Kvinder, der ikke har reproduktionspotentiale, er kvindelige deltagere, som er postmenopausale (>1 år siden sidste menstruationscyklus) eller permanent steriliserede (f.eks. hysterektomi, bilateral salpingektomi).
14. Mænd skal acceptere altid at bruge latex eller syntetisk kondom under enhver seksuel kontakt med kvinder med reproduktionspotentiale, mens de tager LEN og i op til 4 uger efter seponering af LEN, selvom de har gennemgået en vellykket vasektomi. Mandlige deltagere, der tager LEN, må ikke donere sæd.
15. Deltagere med reproduktionspotentiale og deres partnere skal acceptere enten at afholde sig kontinuerligt fra heteroseksuelt samleje eller at bruge 2 metoder til pålidelig prævention samtidigt for at begynde 4 uger før påbegyndelse af behandling med LEN indtil 28 dage efter den sidste dosis af MT-3724 eller LEN . Investigatoren eller en udpeget associeret bør rådgive deltagerne om, hvordan de opnår tilstrækkelig prævention. Følgende præventionsmetoder kan overvejes: én yderst effektiv form for prævention - tubal ligering, intrauterin enhed (IUD), hormonel (p-piller, injektioner, hormonplastre, vaginale ringe eller implantater) eller partnerens vasektomi og en yderligere effektiv præventionsmetode - mandlig latex eller syntetisk kondom, mellemgulv eller cervikal hætte.
16. Deltagerne skal have en forventet levetid på >3 måneder fra behandlingsstart.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, skal udelukkes fra undersøgelsen.

Medicinsk og kirurgisk historie

1. Anamnese eller aktuelle beviser for neoplastisk sygdom, der er histologisk adskilt fra NHL, undtagen cervikal carcinom in situ, overfladiske ikke-invasive blæretumorer, kurativt behandlet Stage I-II non-melanom hudkræft. Deltagere med tidligere, kurativt behandlet cancer for >2 år siden før behandlingsstart kan tilmeldes.

2. Aktuelt bevis på nye eller voksende hjerne- eller spinalmetastaser under screening. Deltagere med kendte hjerne- eller spinalmetastaser kan være berettigede, hvis de:

   1. Havde strålebehandling eller anden passende behandling for hjerne- eller spinale metastaser; samtidig profylaktisk behandling er tilladt.
   2. Neurologiske symptomer skal være stabile og ikke værre end grad 2
   3. Få bevis for stabil hjerne- eller rygsygdom på computertopografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)-scanning opnået inden for 4 uger efter underskrivelse af ICF og sammenlignet med tidligere billeddannelsesresultater.
   4. Kræver ikke kronisk steroidbehandling, eller har, hvis det er relevant, været stabil på steroiddosis på højst 20 mg prednison/dag eller tilsvarende ved C1D1.
3. Aktuelt bevis på graft versus host sygdom.
4. Aktuelt bevis for Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad >1 toksicitet (før starten af ​​behandlingen, undtagen for hårtab, og de Grad 2 toksiciteter, der er angivet som tilladt i andre berettigelseskriterier).
5. Aktuelle beviser for ufuldstændig restitution fra operation eller strålebehandling før behandlingsstart, eller planlagt operation eller strålebehandling på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af undersøgelsen indtil EoT-besøget, undtagen mindre elektive indgreb, der anses for acceptable af investigator.

6. Aktuelt tegn på signifikant (CTCAE Grade ≥2) infektion eller sår inden for 4 uger før behandlingsstart.

   en. Deltagere med grad 2-infektion, der er stabiliseret eller forbedret med orale anti-infektionsmidler før behandlingens start kan være berettigede efter sponsorens skøn

7. Aktuelle beviser for signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

   1. Ustabil angina (symptomer på angina i hvile) eller nyopstået angina inden for ≤3 måneder før behandlingsstart.
   2. Arteriel trombose eller lungeemboli inden for ≤3 måneder før behandlingsstart.
   3. Myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for ≤3 måneder før behandlingsstart.
   4. Perikarditis (en hvilken som helst CTCAE-grad), perikardiel effusion (CTCAE-grad ≥2), ikke-malign pleuraeffusion (CTCAE-grad ≥2) eller malign pleuraeffusion (CTCAE-grad ≥3).
   5. Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) Klasse III eller IV ved screening eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <45 %, vurderet ved Echo eller Multiple-Gated Acquisition (MUGA) scanning inden for 1 måned før start af undersøgelsesbehandling. (inkludering af deltagere med LVEF mellem 40%-45% bør diskuteres og godkendes af sponsoren). Ekko- eller MUGA-scanning udført inden for 6 måneder før screening og mindst 28 dage efter sidste kræftbehandling er acceptabel, forudsat at deltageren ikke har modtaget nogen potentielle kardiotoksiske midler siden da.
   6. Hjertearytmi, der kræver antiarytmisk behandling ved screening. Deltagere, der får digoxin, calciumantagonister eller beta-adrenerge blokkere, er kvalificerede efter investigatorens skøn efter konsultation med en læge, hvis dosis har været stabil i ≥2 uger før påbegyndelse af behandling med MT-3724. Deltagere med sinusarytmi og sjældne for tidlige ventrikulære kontraktioner er kvalificerede efter investigatorens skøn.
8. QT-interval korrigeret i henhold til Fridericias formel (QTcF) >480 ms, bestemt som gennemsnittet ud fra tre QTcF-værdier på det tredobbelte elektrokardiogram (EKG) opnået ved screening.

9. Aktuelt bevis på ukontrolleret HIV, HBV eller HCV ved screening. Serologisk test er ikke påkrævet, hvis seronegativitet er dokumenteret i sygehistorien, og hvis der ikke er kliniske tegn, der tyder på HIV- eller hepatitisinfektioner eller mistanke om eksponering. Følgende undtagelser gælder for deltagere med positiv viral serologi:

   1. Deltagere med HIV og en uopdagelig viral belastning og CD4+ T-celler tæller ≥350 celler/mikroliter kan tilmeldes, men skal tage passende opportunistisk infektionsprofylakse, hvis det er klinisk relevant.
   2. Deltagere med positiv HBV-serologi er kvalificerede, hvis de har en upåviselig viral belastning, og deltageren vil modtage antiviral profylakse for potentiel HBV-reaktivering i henhold til institutionelle retningslinjer.
   3. Deltagere med positiv HCV-serologi er kvalificerede, hvis kvantitativ PCR for plasma HCV-RNA er under den nedre detektionsgrænse. Samtidig antiviral HCV-behandling i henhold til institutionelle retningslinjer er tilladt.
10. Kvinder, der er gravide eller ammer.
11. Anamnese eller aktuelle tegn på overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller på nuværende overfølsomhed, der kræver systemiske steroider ved doser >20 mg/dag prednisonækvivalent.

12. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver anden medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller afhængighedsforstyrrelse eller laboratorieabnormitet, der efter investigatorens mening kan øge risiciene forbundet med undersøgelsesdeltagelse, eller kræve behandlinger, der kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen eller undersøgelsen. fortolkning af undersøgelsesresultater.

    Tidligere behandlinger

13. Forudgående behandling med MT-3724.

14. Modtog anti-CD20 monoklonalt antistof (Mab) behandling inden for de følgende perioder før behandlingsstart

    1. Rituximab (Rituxan® RTX): 84 dage; hvis en deltager havde modtaget RTX inden for 37 uger før behandlingsstart, skal et serum RTX-niveau være negativt (<500 ng/ml) ved screening.
    2. Obinutuzumab (Gazyva®): 184 dage
    3. Ofatumumab (Arzerra®): 88 dage
15. Modtog behandling for NHL (undtagen anti-CD20 Mab-terapierne anført ovenfor og radioimmunkonjugater) inden for 4 uger før behandlingsstart.
16. Enhver forsøgsbehandling med lægemiddel fra 4 uger eller 5 halveringstider af midlet før behandlingsstart, alt efter hvad der er længst, indtil EoT-besøget.

17. Modtog strålebehandling af tumorlæsioner, der ville blive valgt som mållæsioner (målbar sygdom) inden for 4 uger før behandlingsstart, medmindre læsionen udviste objektiv progression mellem strålebehandlingen og screeningen i henhold til Lugano-klassifikationen for NHL.

    en. Palliativ strålebehandling til ikke-mållæsioner kan tillades efter investigatorens skøn efter samråd med den medicinske monitor.

18. Modtog levende vacciner inden for 4 uger før behandlingens start, medmindre investigator mener, at fordelene opvejer risiciene, efter godkendelse med sponsor.
19. Kræv brug af systemiske immunmodulatorer under undersøgelsesbehandling. en. Systemiske immunmodulatorer omfatter, men er ikke begrænset til, systemiske kortikosteroider i doser >20 mg/dag eller prednisonækvivalent, cyclosporin og tacrolimus.