Farmakokinetyka, farmakodynamika, bezpieczeństwo i tolerancja schematów wielokrotnego dawkowania MT-3724 z lenalidomidem w leczeniu uczestników z nawracającym/opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym z komórek B (MT-3724_NHL_003)

Kryteria przyjęcia:

- Uczestnicy muszą spełniać WSZYSTKIE poniższe kryteria, aby kwalifikować się do badania.

1. Należy być odpowiednio poinformowanym o badaniu iw pełni wyrazić zgodę na udział, czego dowodem jest podpisanie pisemnego ICF przed jakąkolwiek procedurą przesiewową.
2. Być w wieku ≥18 lat w dniu podpisania formularza świadomej zgody.

3. Mają nawrotową lub oporną NHL z limfocytów B CD20-dodatnich, która zdaniem badacza mogłaby odnieść korzyść z terapii MT-3724+LEN. Uczestnicy muszą posiadać dowód CD20-dodatniego NHL poprzez:

   1. Historyczne biopsje (uzyskane z rozpoznaniem nawrotu lub choroby opornej na leczenie) lub

   2. Świeże biopsje.

      • Biopsja szpiku kostnego
      • Biopsja wycięcia węzła chłonnego
   3. Biopsja rdzeniowa dowolnego zajętego narządu; wszystkie są akceptowalnymi metodami; FNA nie do zaakceptowania
4. Wszystkie podtypy NHL z komórek B można rozważyć w części 1 (zwiększanie dawki MT-3724). Tylko histologicznie udokumentowany DLBCL (w tym histologia mieszana) może być brany pod uwagę w Części 2 (ekspansja kohorty MTD).

5. Otrzymał wszystkie dostępne zatwierdzone terapie NHL, z których jedną powinna być terapia oparta na anty-CD20.

   1. Kwalifikują się uczestnicy, których wcześniejsza terapia obejmowała terapię komórkami chimerycznego receptora antygenu (CAR-T).
   2. Uczestnicy, którzy przeszli przeszczep komórek macierzystych (SCT) >100 dni w przypadku autologicznego SCT lub >180 dni w przypadku allogenicznego SCT przed podaniem badanego leku i wykazali pełną poprawę hematologiczną (zgodnie z istniejącymi wymogami kryteriów włączenia i bez transfuzji PRBC lub płytek krwi w ciągu 2 tygodni od C1D1) przed nawrotem kwalifikują się.

6. Mają dwuwymiarowo mierzalną chorobę według klasyfikacji Lugano dla NHL:

   1. >1,5 cm LDi dla węzłów chłonnych
   2. >1,0 cm LDi w przypadku choroby dodatkowych węzłów chłonnych.
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

8. Mieć odpowiednią funkcję szpiku kostnego, określoną przez wszystkie poniższe:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1000/mm³
   2. Liczba płytek krwi ≥50 000 mm³
   3. Hemoglobina ≥8g/dl

9. Mieć prawidłową czynność nerek, klirens kreatyniny (CLcr) ≥50 ml/min, mierzony lub oceniany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.

   A. Według uznania badacza wynik eGFR ≤50 ml/min można zweryfikować poprzez pomiar CLcr na podstawie dobowej zbiórki moczu. Uczestnicy z CLcr ≥50 ml/min będą kwalifikować się niezależnie od wyniku eGFR.

10. Mieć odpowiednią czynność wątroby, określoną przez:

    1. bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) lub bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​x GGN dla uczestników z podwyższoną bilirubiną całkowitą wtórną do zespołu Gilberta) i
    2. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤3 x GGN (lub ≤5 x GGN w przypadku zajęcia wątroby) i
    3. Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3 x GGN (lub ≤5 x GGN w przypadku zajęcia wątroby)

11. Mieć odpowiednią koagulację, określoną przez:

    1. International Normalized Ration (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​x ULN (z wyjątkiem terapeutycznych antykoagulantów)
    2. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x GGN (z wyjątkiem terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych)
12. Albumina ≥ 3,0 g/dl
13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego 2 razy w okresie przesiewowym (w ciągu 10-14 dni i w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia). Kobiety bez potencjału rozrodczego to kobiety po menopauzie (>1 rok od ostatniego cyklu miesiączkowego) lub trwale wysterylizowane (np. histerektomia, obustronna salpingektomia).
14. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie lateksowych lub syntetycznych prezerwatyw podczas wszelkich kontaktów seksualnych z kobietami w wieku rozrodczym podczas przyjmowania LEN i do 4 tygodni po odstawieniu LEN, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię. Mężczyźni biorący udział w programie LEN nie mogą być dawcami nasienia.
15. Osoby o potencjale rozrodczym i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na ciągłe powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego lub jednoczesne stosowanie 2 metod niezawodnej antykoncepcji, aby rozpocząć 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia LEN do 28 dni po ostatniej dawce MT-3724 lub LEN . Badacz lub wyznaczony współpracownik powinien doradzić uczestnikom, jak osiągnąć odpowiednią antykoncepcję. Można rozważyć następujące metody antykoncepcji: jedna wysoce skuteczna metoda antykoncepcji - podwiązanie jajowodów, wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), hormonalna (tabletki antykoncepcyjne, zastrzyki, plastry hormonalne, pierścienie dopochwowe lub implanty) lub wazektomia partnera i jedna dodatkowa skuteczna metoda antykoncepcji - męska prezerwatywa lateksowa lub syntetyczna, diafragma lub kapturek naszyjkowy.
16. Oczekiwana długość życia uczestników musi wynosić >3 miesiące od rozpoczęcia leczenia.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, muszą zostać wykluczeni z badania.

Historia medyczna i chirurgiczna

1. Historia lub aktualne dowody choroby nowotworowej różniącej się histologicznie od NHL, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ, powierzchownych nieinwazyjnych guzów pęcherza moczowego, leczonego wyleczalnie nieczerniakowego raka skóry w stadium I-II. Do programu mogą zostać zakwalifikowani uczestnicy, u których nowotwór został wyleczony wcześniej niż 2 lata przed rozpoczęciem leczenia.

2. Aktualne dowody nowych lub rosnących przerzutów do mózgu lub kręgosłupa podczas badań przesiewowych. Uczestnicy ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub kręgosłupa mogą się kwalifikować, jeśli:

   1. Miał radioterapię lub inną odpowiednią terapię przerzutów do mózgu lub kręgosłupa; dozwolone jest jednoczesne leczenie profilaktyczne.
   2. Objawy neurologiczne muszą być stabilne i nie gorsze niż stopień 2
   3. Mieć dowody na stabilną chorobę mózgu lub kręgosłupa na topie komputerowym (CT) lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) uzyskanym w ciągu 4 tygodni od podpisania ICF i porównać z wcześniejszymi wynikami badań obrazowych.
   4. Nie wymagają przewlekłej terapii sterydowej lub, jeśli ma to zastosowanie, byli stabilni przy dawce sterydów nie większej niż 20 mg/dobę prednizonu lub równoważnej do C1D1.
3. Aktualne dowody choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi.
4. Aktualne dowody toksyczności stopnia >1 wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopnia >1 (przed rozpoczęciem leczenia, z wyjątkiem utraty włosów i toksyczności stopnia 2 wymienionych jako dozwolone w innych kryteriach kwalifikacji).
5. Aktualne dowody niepełnego powrotu do zdrowia po operacji lub radioterapii przed rozpoczęciem leczenia lub planowanej operacji lub radioterapii w dowolnym momencie badania do wizyty EoT, z wyjątkiem drobnych planowych interwencji uznanych przez badacza za dopuszczalne.

6. Aktualne dowody na istotną (stopień ≥2 wg CTCAE) infekcję lub ranę w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.

   A. Uczestnicy z infekcją stopnia 2, która ustabilizowała się lub uległa poprawie po zastosowaniu doustnych leków przeciwinfekcyjnych przed rozpoczęciem leczenia, mogą zostać zakwalifikowani według uznania sponsora

7. Aktualne dowody na poważną chorobę układu krążenia, w tym między innymi następujące stany:

   1. Niestabilna dławica piersiowa (objawy spoczynkowej dławicy piersiowej) lub dławica piersiowa o nowym początku w ciągu ≤3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
   2. Zakrzepica tętnicza lub zatorowość płucna w ciągu ≤3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
   3. Zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu ≤3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
   4. Zapalenie osierdzia (dowolnego stopnia CTCAE), wysięk osierdziowy (stopień ≥2 wg CTCAE), niezłośliwy wysięk opłucnowy (stopień ≥2 wg CTCAE) lub złośliwy wysięk opłucnowy (stopień ≥3 wg CTCAE).
   5. Zastoinowa niewydolność serca Klasa III lub IV według New York Heart Association (NYHA) podczas badania przesiewowego lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <45%, oceniana za pomocą echa lub skanu wielobramkowego (MUGA) w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. (włączenie uczestników z LVEF między 40%-45% powinno być omówione i zatwierdzone przez sponsora). Echo lub MUGA wykonane w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i co najmniej 28 dni po ostatniej terapii przeciwnowotworowej są dopuszczalne pod warunkiem, że od tego czasu uczestnik nie otrzymał żadnych potencjalnie kardiotoksycznych leków.
   6. Arytmia serca wymagająca leczenia antyarytmicznego podczas badań przesiewowych. Uczestnicy otrzymujący digoksynę, blokery kanału wapniowego lub blokery beta-adrenergiczne są kwalifikowani według uznania badacza po konsultacji z lekarzem, jeśli dawka była stabilna przez ≥2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia MT-3724. Uczestnicy z arytmią zatokową i rzadkimi przedwczesnymi skurczami komorowymi kwalifikują się według uznania badacza.
8. Odstęp QT skorygowany zgodnie ze wzorem Fridericia (QTcF) >480 ms, określony jako średnia z trzech wartości QTcF na trzykrotnym elektrokardiogramie (EKG) uzyskanym podczas badania przesiewowego.

9. Aktualne dowody na obecność niekontrolowanego wirusa HIV, HBV lub HCV podczas badania przesiewowego. Testy serologiczne nie są wymagane, jeśli seronegatywność jest udokumentowana w historii medycznej i jeśli nie ma objawów klinicznych wskazujących na zakażenie wirusem HIV lub wirusowe zapalenie wątroby lub podejrzenie narażenia. Następujące wyjątki mają zastosowanie do uczestników z pozytywną serologią wirusową:

   1. Uczestnicy z HIV i niewykrywalnym wiremią oraz liczbą limfocytów T CD4+ ≥350 komórek/mikrolitr mogą zostać włączeni, ale muszą stosować odpowiednią profilaktykę zakażeń oportunistycznych, jeśli jest to klinicznie istotne.
   2. Uczestnicy z pozytywną serologią HBV kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa, a uczestnik otrzyma profilaktykę przeciwwirusową w celu potencjalnej reaktywacji HBV - zgodnie z wytycznymi instytucji.
   3. Uczestnicy z pozytywnym wynikiem serologicznym HCV kwalifikują się, jeśli ilościowa reakcja PCR na obecność RNA HCV w osoczu jest poniżej dolnej granicy wykrywalności. Jednoczesne leczenie przeciwwirusowe HCV zgodnie z wytycznymi instytucji jest dozwolone.
10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
11. Historia lub obecne dowody nadwrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub obecna nadwrażliwość wymagająca ogólnoustrojowych sterydów w dawkach > równoważnych 20 mg/dobę prednizonu.

12. Historia lub aktualne dowody na istnienie jakiegokolwiek innego stanu medycznego lub psychiatrycznego lub uzależnienia lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub wymagać leczenia, które może zakłócać przebieg badania lub interpretacja wyników badań.

    Wcześniejsze zabiegi

13. Wcześniejsze leczenie MT-3724.

14. Otrzymał terapię przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 (Mab) w następujących okresach przed rozpoczęciem leczenia

    1. Rytuksymab (Rituxan® RTX): 84 dni; jeśli uczestnik otrzymał RTX w ciągu 37 tygodni przed rozpoczęciem leczenia, poziom RTX w surowicy musi być ujemny (<500 ng/ml) podczas badania przesiewowego.
    2. Obinutuzumab (Gazyva®): 184 dni
    3. Ofatumumab (Arzerra®): 88 dni
15. Otrzymano leczenie NHL (z wyjątkiem terapii anty-CD20 Mab wymienionych powyżej i radioimmunokoniugatów) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
16. Każde eksperymentalne leczenie lekiem od 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania środka przed rozpoczęciem leczenia, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, do Wizyty EoT.

17. Otrzymano radioterapię zmian nowotworowych, które zostałyby wybrane jako zmiany docelowe (choroba mierzalna) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia, chyba że zmiana wykazywała obiektywną progresję między radioterapią a badaniem przesiewowym zgodnie z klasyfikacją Lugano dla NHL.

    A. Radioterapia paliatywna zmian niedocelowych może być dozwolona według uznania badacza po konsultacji z monitorem medycznym.

18. Otrzymał jakiekolwiek żywe szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia, chyba że badacz uważa, że ​​korzyści przewyższają ryzyko, po zatwierdzeniu przez sponsora.
19. Wymagać stosowania ogólnoustrojowych modulatorów immunologicznych podczas leczenia w ramach badania. A. Ogólnoustrojowe modulatory odporności obejmują między innymi kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym w dawkach >20 mg/dobę lub odpowiednik prednizonu, cyklosporynę i takrolimus.