Az MT-3724 többszörös dózisú lenalidomiddal történő kezelésének farmakokinetikája, farmakodinamikája, biztonságossága és tolerálhatósága a kiújult/refrakter B-sejtes non-Hodgkin limfómában szenvedő betegek kezelésére (MT-3724_NHL_003)

Bevételi kritériumok:

- A résztvevőknek meg kell felelniük az ÖSSZES alábbi kritériumnak, hogy részt vehessenek a vizsgálatban.

1. Megfelelően tájékozódjon a vizsgálatról, és teljes mértékben járuljon hozzá a részvételhez, amint azt az írásos ICF aláírásával igazolja bármilyen szűrési eljárás előtt.
2. A beleegyező nyilatkozat aláírásának napján legalább 18 évesnek kell lennie.

3. Relapszusos vagy refrakter CD20 pozitív B-sejtes NHL-je van, amelynek a vizsgáló véleménye szerint előnyös lehet az MT-3724+LEN terápia. A résztvevőknek igazolniuk kell, hogy CD20-pozitív NHL-t kapnak a következők egyikén:

   1. Történeti biopsziák (relapszusos vagy refrakter betegség diagnosztizálásával nyert), ill

   2. Friss biopsziák.

      • Csontvelő biopszia
      • Excíziós nyirokcsomó biopszia
   3. Bármely érintett szerv magbiopsziája; mindegyik elfogadható módszer; FNA nem elfogadható
4. A B-sejtes NHL valamennyi altípusa figyelembe vehető az 1. részben (MT-3724 dózisemelés). Csak a szövettanilag dokumentált DLBCL (beleértve a vegyes szövettant is) jöhet számításba a 2. részben (MTD kiterjesztési kohorsz).

5. Megkapták az összes rendelkezésre álló jóváhagyott NHL-terápiát, amelyek közül az egyiknek CD20-ellenes terápiának kell lennie.

   1. Azon résztvevők jogosultak, akiknek korábbi terápiája kiméra antigénreceptor t-sejt (CAR-T) sejtterápiát tartalmazott.
   2. Azok a résztvevők, akiknél több mint 100 napos őssejt-transzplantáción (SCT) esett át autológ SCT vagy > 180 nap allogén SCT esetében a vizsgálati gyógyszer beadása előtt, és teljes hematológiai gyógyulást mutattak be (a meglévő felvételi kritériumokkal összhangban, PRBC vagy thrombocyta transzfúzió nélkül 2 héten belül C1D1) a relapszus előtt.

6. Kétdimenziósan mérhető betegsége van az NHL Lugano-osztályozása szerint:

   1. >1,5 cm LDi a nyirokcsomóknál
   2. >1,0 cm LDi extra csomóponti betegség esetén.
7. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye ≤2

8. Megfelelő csontvelő-funkcióval rendelkezik, amelyet a következők határoznak meg:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1000/mm³
   2. Thrombocytaszám ≥50 000 mm³
   3. Hemoglobin ≥8g/dl

9. Megfelelő a veseműködése, a kreatinin-clearance (CLcr) ≥50 ml/perc legyen, akár mérve, akár a Cockcroft-Gault képlet alapján értékelve.

   a. A vizsgáló belátása szerint a ≤50 ml/perc eGFR-eredmény a CLcr mérésével ellenőrizhető a 24 órás vizeletgyűjtés alapján. Azok a résztvevők, akiknél a CLcr ≥50 ml/perc, az eGFR eredményétől függetlenül jogosultak.

10. Megfelelő májműködése van, amelyet a következők határoznak meg:

    1. Az összbilirubin ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN), vagy a közvetlen bilirubinszint ≤1,5-szerese a felső határértéknek a Gilbert-szindróma következtében megemelkedett összes bilirubinszinttel rendelkező résztvevőknél) és
    2. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 3 x ULN (vagy ≤ 5 x ULN, ha máj érintett) és
    3. Alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 3 x ULN (vagy ≤ 5 x ULN, ha máj érintett)

11. Megfelelő koagulációval rendelkezik, amelyet a következők határoznak meg:

    1. Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤1,5 ​​x ULN (kivéve, ha terápiás antikoagulánsokat szed)
    2. Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN (kivéve, ha terápiás antikoagulánsokat szednek)
12. Albumin ≥ 3,0 g/dl
13. A reproduktív képességű nőknek a szűrési időszak alatt 2 alkalommal negatív terhességi tesztet kell végezniük (10-14 napon belül és 24 órával a kezelés megkezdése előtt). A nem reproduktív potenciállal rendelkező nők olyan női résztvevők, akik posztmenopauzás (>1 év az utolsó menstruációs ciklus óta) vagy tartósan sterilizáltak (például méheltávolítás, kétoldali salpingectomia).
14. A hímeknek vállalniuk kell, hogy mindig latex vagy szintetikus óvszert használnak szaporodási képességű nőstényekkel való szexuális érintkezés során a LEN szedése alatt és a LEN abbahagyása után legfeljebb 4 hétig, még akkor is, ha sikeres vazektómián estek át. A LEN-t szedő férfi résztvevők nem adhatnak spermát.
15. A reproduktív potenciállal rendelkező résztvevőknek és partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy vagy folyamatosan tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől, vagy két megbízható fogamzásgátlási módszert alkalmaznak egyidejűleg a LEN-kezelés megkezdése előtt 4 héttel az utolsó MT-3724 vagy LEN adag beadása után 28 napig. . A vizsgálónak vagy egy kijelölt munkatársnak tanácsot kell adnia a résztvevőknek, hogyan érjék el a megfelelő fogamzásgátlást. A következő fogamzásgátlási módszerek jöhetnek szóba: egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma - petevezeték lekötés, méhen belüli eszköz (IUD), hormonális (fogamzásgátló tabletták, injekciók, hormontapaszok, hüvelygyűrűk vagy implantátumok) vagy partner vazektómiája, valamint egy további hatékony fogamzásgátló módszer - férfi latex vagy szintetikus óvszer, rekeszizom vagy nyaki sapka.
16. A résztvevőknek a kezelés kezdetétől számított 3 hónapnál hosszabb várható élettartammal kell rendelkezniük.

Kizárási kritériumok:

• Azokat a résztvevőket, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, ki kell zárni a vizsgálatból.

Orvosi és műtéti anamnézis

1. Az NHL-től szövettanilag eltérő neoplasztikus betegség anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai, kivéve a méhnyak in situ karcinómáját, a felületes, nem invazív hólyagdaganatokat és a gyógyítólag kezelt I-II. stádiumú nem melanómás bőrrákot. A kezelés megkezdése előtt több mint 2 évvel ezelőtti, gyógyítólag kezelt rákban szenvedő résztvevők jelentkezhetnek.

2. Új vagy növekvő agyi vagy gerincvelői áttétek jelenlegi bizonyítékai a szűrés során. Azok a résztvevők, akiknek ismert agyi vagy gerincvelői metasztázisai vannak, jogosultak lehetnek, ha:

   1. sugárkezelésben vagy más megfelelő terápiában részesült az agy vagy a gerinc metasztázisai miatt; egyidejű profilaktikus kezelés megengedett.
   2. A neurológiai tüneteknek stabilnak kell lenniük, és nem rosszabbnak kell lenniük, mint a 2. fokozat
   3. A számítógépes topográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vizsgálata során az ICF aláírását követő 4 héten belül stabil agy- vagy gerincbetegségre utaló bizonyítékot kell szerezni, és összehasonlítani a korábbi képalkotó eredményekkel.
   4. Nem igényel krónikus szteroid terápiát, vagy adott esetben stabil volt a napi 20 mg prednizon vagy azzal egyenértékű C1D1 szteroid dózisnál.
3. A graft versus gazdabetegség jelenlegi bizonyítékai.
4. A Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 1. fokozatú toxicitásának jelenlegi bizonyítékai (a kezelés megkezdése előtt, kivéve a hajhullást és az egyéb alkalmassági feltételekben engedélyezettként felsorolt ​​2. fokozatú toxicitásokat).
5. Jelenlegi bizonyítékok a műtét vagy a sugárkezelés utáni nem teljes felépülésre a kezelés megkezdése előtt, illetve a tervezett műtét vagy sugárterápia során a vizsgálat bármely időpontjában az EoT-látogatásig, kivéve a vizsgáló által elfogadhatónak ítélt kisebb, elektív beavatkozásokat.

6. Jelentős (CTCAE Grade ≥2) fertőzés vagy seb jelenlegi bizonyítéka a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül.

   a. A 2. fokozatú fertőzésben szenvedő betegek, akik a kezelés megkezdése előtt orális fertőzésgátló szerekkel stabilizálódtak vagy javultak, a szponzor döntése alapján jogosultak lehetnek

7. Jelentős szív- és érrendszeri betegségek jelenlegi bizonyítékai, beleértve, de nem kizárólagosan a következő állapotokat:

   1. Instabil angina (nyugalmi angina tünetei) vagy újonnan fellépő angina a kezelés megkezdése előtt ≤3 hónappal.
   2. Artériás trombózis vagy tüdőembólia a kezelés megkezdése előtt ≤3 hónappal.
   3. Szívinfarktus vagy stroke a kezelés megkezdése előtt ≤3 hónappal.
   4. Szívburokgyulladás (bármilyen CTCAE fokozat), szívburok folyadékgyülem (CTCAE Grade ≥2), nem rosszindulatú pleurális folyadékgyülem (CTCAE Grade ≥2) vagy rosszindulatú pleurális folyadékgyülem (CTCAE Grade ≥3).
   5. Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztálya a szűréskor vagy a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <45%, Echo vagy multiple-gated collection (MUGA) vizsgálattal értékelve a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 1 hónapon belül. (a 40–45% közötti LVEF-értékkel rendelkező résztvevők bevonását a szponzornak kell megvitatnia és jóvá kell hagynia). A szűrést megelőző 6 hónapon belül és az utolsó rákterápia után legalább 28 nappal végzett echo vagy MUGA szkennelés elfogadható, feltéve, hogy a résztvevő azóta nem kapott potenciális kardiotoxikus szert.
   6. Szűréskor antiaritmiás terápiát igénylő szívritmuszavar. A digoxint, kalciumcsatorna-blokkolókat vagy béta-adrenerg-blokkolókat kapó résztvevők a vizsgáló belátása szerint jogosultak az orvosi monitorral folytatott konzultációt követően, ha a dózis az MT-3724-kezelés megkezdése előtt legalább 2 hétig stabil volt. A szinusz aritmiában és ritkán korai kamrai összehúzódásban szenvedő résztvevők a vizsgáló döntése alapján jogosultak.
8. A Fridericia-képlet szerint korrigált QT-intervallum (QTcF) >480 ms, a szűrés során kapott háromszori elektrokardiogram (EKG) három QTcF-értékének átlagaként határozva meg.

9. Az ellenőrizetlen HIV, HBV vagy HCV jelenlegi bizonyítékai a szűrés során. Nincs szükség szerológiai vizsgálatra, ha a kórtörténetben a szeronegativitás dokumentálva van, és ha nincsenek HIV- vagy hepatitis-fertőzésre utaló klinikai tünetek vagy feltételezett expozíció. A következő kivételek vonatkoznak a pozitív vírusszerológiájú résztvevőkre:

   1. HIV-fertőzött, kimutathatatlan vírusterhelésű és ≥350 sejt/mikroliter CD4+ T-sejtszámmal rendelkező résztvevők bevonhatók, de megfelelő opportunista fertőzésprofilaxist kell alkalmazniuk, ha klinikailag relevánsak.
   2. A pozitív HBV szerológiával rendelkező résztvevők akkor jogosultak a részvételre, ha nem észlelhető vírusterhelésük, és a résztvevő vírusellenes profilaxisban részesül a lehetséges HBV reaktiváció miatt az intézményi irányelvek szerint.
   3. A pozitív HCV szerológiával rendelkező résztvevők akkor jogosultak, ha a plazma HCV RNS kvantitatív PCR-je az alsó kimutatási határ alatt van. Egyidejű vírusellenes HCV-kezelés az intézményi irányelvek szerint megengedett.
10. Terhes vagy szoptató nők.
11. Bármely vizsgált gyógyszerrel szembeni túlérzékenység anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban, vagy jelenlegi túlérzékenységben, amely szisztémás szteroidokat igényel 20 mg/nap prednizon-egyenérték feletti dózisban.

12. Bármilyen egyéb egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, addiktív rendellenesség vagy laboratóriumi eltérés előzményei vagy jelenlegi bizonyítékai, amelyek a vizsgáló véleménye szerint növelhetik a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatos kockázatokat, vagy olyan kezeléseket igényelhetnek, amelyek megzavarhatják a vizsgálat lefolytatását vagy tanulmányi eredmények értelmezése.

    Előzetes kezelések

13. Előzetes kezelés MT-3724-gyel.

14. Kapott anti-CD20 monoklonális antitest (Mab) terápiát a következő időszakokban a kezelés megkezdése előtt

    1. Rituximab (Rituxan® RTX): 84 nap; ha egy résztvevő a kezelés megkezdése előtt 37 héten belül RTX-et kapott, akkor a szérum RTX-szintnek negatívnak (<500 ng/ml) kell lennie a szűréskor.
    2. Obinutuzumab (Gazyva®): 184 nap
    3. Ofatumumab (Arzerra®): 88 nap
15. NHL-kezelésben részesült (kivéve a fent felsorolt ​​anti-CD20 Mab-terápiákat és a radioimmunkonjugátumokat) a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül.
16. Bármilyen vizsgálati gyógyszeres kezelés a kezelés megkezdése előtti 4 héttől vagy 5 felezési időtől, attól függően, hogy melyik a hosszabb, az EoT látogatásig.

17. A kezelés megkezdése előtt 4 héten belül olyan daganatos elváltozások sugárkezelésében részesültek, amelyeket céllézióként (mérhető betegségként) választottak, kivéve, ha a lézió objektív progressziót mutatott a sugárterápia és a szűrés között az NHL Luganói Osztályozása szerint.

    a. A nem célpont elváltozások palliatív sugárterápiája a vizsgáló belátása szerint engedélyezhető, az orvosi monitorral folytatott konzultációt követően.

18. Bármilyen élő vakcinát kapott a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, kivéve, ha a vizsgáló úgy véli, hogy az előnyök meghaladják a kockázatokat a szponzorral történt jóváhagyást követően.
19. A vizsgálati kezelés során szisztémás immunmodulátorok használata szükséges. a. A szisztémás immunmodulátorok közé tartoznak, de nem kizárólagosan, a szisztémás kortikoszteroidok >20 mg/nap dózisban vagy prednizon ekvivalens, a ciklosporin és a takrolimusz.