Farmacocinética, Farmacodinâmica, Segurança e Tolerabilidade de Regimes de Dose Múltipla de MT-3724 com Lenalidomida para o Tratamento de Participantes com Linfoma Não-Hodgkin de Células B Recidivante/Refratário (MT-3724_NHL_003)

Critério de inclusão:

- Os participantes devem atender a TODOS os seguintes critérios para serem elegíveis para o estudo.

1. Ser adequadamente informado sobre o estudo e consentir totalmente com a participação, conforme demonstrado pela assinatura do TCLE por escrito antes de qualquer procedimento de triagem.
2. Ter idade ≥18 anos na data de assinatura do formulário de consentimento informado.

3. Ter LNH de células B CD20 positivo recidivante ou refratário que, na opinião do investigador, poderia se beneficiar da terapia MT-3724+LEN. Os participantes devem ter prova de NHL positivo para CD20 por:

   1. Biópsias históricas (obtidas com diagnóstico de doença recidivante ou refratária) ou

   2. Novas biópsias.

      • Biópsia de medula óssea
      • Biópsia excisional de linfonodo
   3. Biópsia central de qualquer órgão envolvido; todos são métodos aceitáveis; FNA não aceitável
4. Todos os subtipos de NHL de células B podem ser considerados para a Parte 1 (escalonamento de dose MT-3724). Apenas DLBCL documentado histologicamente (incluindo histologia mista) pode ser considerado para a Parte 2 (coorte de expansão MTD).

5. Recebeu todas as terapias aprovadas disponíveis para LNH, uma das quais deve ser terapia baseada em anti-CD20.

   1. Os participantes cuja terapia anterior inclui terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR-T) são elegíveis.
   2. Participantes que foram submetidos a transplante de células-tronco (SCT) >100 dias para SCT autólogo ou >180 dias para SCT alogênico antes da administração do medicamento do estudo e exibiram uma recuperação hematológica completa (consistente com os requisitos de critérios de inclusão existentes e sem PRBC ou transfusões de plaquetas dentro de 2 semanas de C1D1) antes da recaída são elegíveis.

6. Ter doença mensurável bidimensionalmente pela Classificação de Lugano para LNH:

   1. >1,5 cm LDi para linfonodos
   2. >1,0 cm LDi para doença extra nodal.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤2

8. Ter função adequada da medula óssea, conforme determinado por todos os itens a seguir:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.000/mm³
   2. Contagem de plaquetas ≥50.000 mm³
   3. Hemoglobina ≥8g/dL

9. Ter função renal adequada, depuração de creatinina (CLcr) ser ≥50mL/min medido ou avaliado usando a fórmula de Cockcroft-Gault.

   a. A critério do investigador, o resultado de eGFR ≤50 mL/min pode ser verificado pela medição de CLcr com base na coleta de urina de 24 horas. Os participantes com CLcr ≥50 mL/min serão elegíveis independentemente do resultado da eGFR.

10. Ter função hepática adequada, conforme determinado por:

    1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior normal (LSN), ou bilirrubina direta ≤1,5 ​​x LSN para participantes com bilirrubina total elevada secundária à Síndrome de Gilbert) e
    2. Aspartato aminotransferase (AST) ≤3 x LSN (ou ≤5 x LSN se envolvimento hepático) e
    3. Alanina aminotransferase (ALT) ≤3 x LSN (ou ≤5 x LSN se envolvimento hepático)

11. Ter coagulação adequada, conforme determinado por:

    1. Ração Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1,5 ​​x LSN (a menos que em uso de anticoagulantes terapêuticos)
    2. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​x LSN (a menos que em uso de anticoagulantes terapêuticos)
12. Albumina ≥ 3,0 g/dL
13. As mulheres com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo em 2 ocasiões durante o período de triagem (dentro de 10-14 dias e dentro de 24 horas antes do início do tratamento). As mulheres sem potencial reprodutivo são participantes do sexo feminino na pós-menopausa (> 1 ano desde o último ciclo menstrual) ou esterilizadas permanentemente (por exemplo, histerectomia, salpingectomia bilateral).
14. Os homens devem concordar em sempre usar um preservativo de látex ou sintético durante qualquer contato sexual com mulheres em potencial reprodutivo enquanto estiverem tomando LEN e por até 4 semanas após a interrupção do LEN, mesmo que tenham se submetido a uma vasectomia bem-sucedida. Participantes do sexo masculino tomando LEN não devem doar esperma.
15. Participantes com potencial reprodutivo e seus parceiros devem concordar em se abster continuamente de relações heterossexuais ou usar 2 métodos de controle de natalidade confiáveis ​​simultaneamente para começar 4 semanas antes de iniciar o tratamento com LEN até 28 dias após a última dose de MT-3724 ou LEN . O investigador ou um associado designado deve aconselhar os participantes sobre como obter uma contracepção adequada. Os seguintes métodos de controle de natalidade podem ser considerados: uma forma altamente eficaz de contracepção - laqueadura, dispositivo intrauterino (DIU), hormonal (pílulas anticoncepcionais, injeções, adesivos hormonais, anéis vaginais ou implantes) ou vasectomia do parceiro e um adicional método contraceptivo eficaz - preservativo masculino de látex ou sintético, diafragma ou capuz cervical.
16. Os participantes devem ter uma expectativa de vida > 3 meses desde o início do tratamento.

Critério de exclusão:

• Os participantes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios devem ser excluídos do estudo.

História médica e cirúrgica

1. História ou evidência atual de doença neoplásica que é histologicamente distinta do LNH, exceto carcinoma cervical in situ, tumores superficiais não invasivos da bexiga, câncer de pele não melanoma de estágio I-II tratado curativamente. Os participantes com câncer anterior tratado curativamente há mais de 2 anos antes do início do tratamento podem ser inscritos.

2. Evidência atual de metástases cerebrais ou espinhais novas ou crescentes durante a triagem. Os participantes com metástases cerebrais ou espinhais conhecidas podem ser elegíveis se:

   1. Fez radioterapia ou outra terapia apropriada para metástases cerebrais ou espinhais; tratamento profilático concomitante é permitido.
   2. Os sintomas neurológicos devem ser estáveis ​​e não piores que o grau 2
   3. Ter evidência de doença cerebral ou espinhal estável na topografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) obtida dentro de 4 semanas após a assinatura do TCLE e comparada com resultados de imagem anteriores.
   4. Não requerem terapia crônica com esteroides ou, se aplicável, têm estado estáveis ​​em dose de esteroide não superior a 20mg/dia de prednisona ou equivalente por C1D1.
3. Evidências atuais da Doença do Enxerto versus Hospedeiro.
4. Evidência atual de Toxicidade de Grau > 1 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) (antes do início do tratamento, exceto para queda de cabelo, e as toxicidades de Grau 2 listadas como permitidas em outros critérios de elegibilidade).
5. Evidência atual de recuperação incompleta de cirurgia ou radioterapia antes do início do tratamento, ou cirurgia ou radioterapia planejada a qualquer momento durante o estudo até a Visita EoT, exceto pequenas intervenções eletivas consideradas aceitáveis ​​pelo investigador.

6. Evidência atual de infecção significativa (grau CTCAE ≥2) ou ferida dentro de 4 semanas antes do início do tratamento.

   a. Os participantes com infecção de Grau 2 que estabilizou ou melhorou com anti-infecciosos orais antes do início do tratamento podem ser elegíveis a critério do patrocinador

7. Evidências atuais de doença cardiovascular significativa, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

   1. Angina instável (sintomas de angina em repouso) ou angina de início recente ≤ 3 meses antes do início do tratamento.
   2. Trombose arterial ou embolia pulmonar em ≤3 meses antes do início do tratamento.
   3. Infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral ≤3 meses antes do início do tratamento.
   4. Pericardite (qualquer grau CTCAE), derrame pericárdico (grau CTCAE ≥2), derrame pleural não maligno (grau CTCAE ≥2) ou derrame pleural maligno (grau CTCAE ≥3).
   5. Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) na triagem ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) <45%, avaliada por eco ou aquisição múltipla (MUGA) dentro de 1 mês antes de iniciar o tratamento do estudo. (a inclusão de participantes com FEVE entre 40%-45% deve ser discutida e aprovada pelo patrocinador). A eco ou MUGA realizada dentro de 6 meses antes da triagem e pelo menos 28 dias após a última terapia contra o câncer é aceitável, desde que o participante não tenha recebido nenhum agente cardiotóxico potencial desde então.
   6. Arritmia cardíaca requerendo terapia antiarrítmica na Triagem. Os participantes que recebem digoxina, bloqueadores dos canais de cálcio ou bloqueadores beta-adrenérgicos são elegíveis a critério do investigador após consulta com o monitor médico se a dose estiver estável por ≥2 semanas antes do início do tratamento com MT-3724. Os participantes com arritmia sinusal e contrações ventriculares prematuras infrequentes são elegíveis a critério do investigador.
8. Intervalo QT corrigido de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF) >480 ms, determinado como a média de três valores de QTcF no eletrocardiograma (ECG) triplicado obtido na triagem.

9. Evidência atual de HIV, HBV ou HCV não controlado na triagem. O teste de sorologia não é necessário se a soronegatividade for documentada no histórico médico e se não houver sinais clínicos sugestivos de infecções por HIV ou hepatite, ou suspeita de exposição. As seguintes exceções se aplicam a participantes com sorologia viral positiva:

   1. Participantes com HIV e carga viral indetectável e contagens de células T CD4+ ≥350 células/microlitro podem ser inscritos, mas devem estar tomando profilaxia de infecção oportunista apropriada, se clinicamente relevante.
   2. Os participantes com sorologia positiva para HBV são elegíveis se tiverem uma carga viral indetectável e o participante receberá profilaxia antiviral para potencial reativação do HBV - de acordo com as diretrizes institucionais.
   3. Os participantes com sorologia positiva para HCV são elegíveis se a PCR quantitativa para o RNA do HCV no plasma estiver abaixo do limite inferior de detecção. O tratamento antiviral concomitante com HCV de acordo com as diretrizes institucionais é permitido.
10. Mulheres grávidas ou amamentando.
11. História ou evidência atual de hipersensibilidade a qualquer uma das drogas do estudo, ou de hipersensibilidade atual que requer esteróides sistêmicos em doses >20 mg/dia equivalentes a prednisona.

12. Histórico ou evidência atual de qualquer outra condição médica ou psiquiátrica ou transtorno de dependência, ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, possa aumentar os riscos associados à participação no estudo ou exigir tratamentos que possam interferir na condução do estudo ou na interpretação dos resultados do estudo.

    tratamentos anteriores

13. Tratamento prévio com MT-3724.

14. Recebeu terapia de anticorpo monoclonal anti-CD20 (Mab) nos seguintes períodos antes do início do tratamento

    1. Rituximabe (Rituxan® RTX): 84 dias; se um participante recebeu RTX dentro de 37 semanas antes do início do tratamento, o nível sérico de RTX deve ser negativo (<500 ng/mL) na triagem.
    2. Obinutuzumabe (Gazyva®): 184 dias
    3. Ofatumumabe (Arzerra®): 88 dias
15. Recebeu terapia para NHL (exceto as terapias anti-CD20 Mab listadas acima e radioimunoconjugados) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento.
16. Qualquer tratamento medicamentoso experimental de 4 semanas ou 5 meias-vidas do agente antes do início do tratamento, o que for mais longo, até a Visita EoT.

17. Recebeu radioterapia para lesões tumorais que seriam escolhidas como lesões-alvo (doença mensurável) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento, a menos que a lesão apresentasse progressão objetiva entre a radioterapia e a triagem de acordo com a Classificação de Lugano para LNH.

    a. A radioterapia paliativa para lesões não-alvo pode ser permitida a critério do investigador após consulta com o monitor médico.

18. Recebeu qualquer vacina viva dentro de 4 semanas antes do início do tratamento, a menos que o investigador acredite que os benefícios superam os riscos, após aprovação do patrocinador.
19. Exigir o uso de moduladores imunológicos sistêmicos durante o tratamento do estudo. a. Os imunomoduladores sistêmicos incluem, entre outros, corticosteroides sistêmicos em doses > 20 mg/dia ou equivalente à prednisona, ciclosporina e tacrolimus.