MT-3724:n ja lenalidomidin useiden annosten farmakokinetiikka, farmakodynamiikka, turvallisuus ja siedettävyys potilaiden hoitoon, joilla on uusiutunut/refraktaarinen B-soluinen non-Hodgkinin lymfooma (MT-3724_NHL_003)

Sisällyttämiskriteerit:

- Osallistujien on täytettävä KAIKKI seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen.

1. Saat riittävästi tietoa tutkimuksesta ja annat täydellisen suostumuksesi osallistumiseen, mikä osoitetaan allekirjoittamalla kirjallinen ICF ennen minkäänlaista seulontamenettelyä.
2. Olla vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoituspäivänä.

3. Sinulla on uusiutunut tai refraktaarinen CD20-positiivinen B-solu-NHL, joka voisi tutkijan mielestä hyötyä MT-3724+LEN-hoidosta. Osallistujilla on oltava todiste CD20-positiivisesta NHL:stä joko:

   1. Historialliset biopsiat (saatu uusiutuneen tai refraktaarisen taudin diagnoosin yhteydessä) tai

   2. Tuoreet biopsiat.

      • Luuydinbiopsia
      • Leikkausimusolmukkeiden biopsia
   3. Minkä tahansa asianomaisen elimen ydinbiopsia; kaikki ovat hyväksyttäviä menetelmiä; FNA ei hyväksytä
4. Kaikki B-solu-NHL:n alatyypit voidaan ottaa huomioon osassa 1 (MT-3724-annoksen nostaminen). Vain histologisesti dokumentoitu DLBCL (mukaan lukien sekoitettu histologia) voidaan ottaa huomioon osassa 2 (MTD-laajennuskohortti).

5. Olet saanut kaikki saatavilla olevat hyväksytyt NHL-hoidot, joista yhden pitäisi olla anti-CD20-pohjainen hoito.

   1. Osallistujat, joiden aikaisempi hoito sisältää kimeerisen antigeenireseptorin t-soluhoitoa (CAR-T), ovat kelvollisia.
   2. Osallistujat, joille tehtiin kantasolusiirto (SCT) > 100 päivää autologisen SCT:n vuoksi tai > 180 päivää allogeenisen SCT:n vuoksi ennen tutkimuslääkkeen antamista ja jotka toipuivat täydellisesti (nykyisten sisällyttämiskriteerivaatimusten mukaisesti ja ilman PRBC- tai verihiutaleiden siirtoa 2 viikon sisällä C1D1) ennen uusiutumista ovat kelvollisia.

6. Onko sinulla kaksiulotteisesti mitattavissa oleva sairaus Luganon NHL-luokituksen mukaan:

   1. >1,5 cm LDi imusolmukkeille
   2. >1,0 cm LDi ylimääräiseen solmukohtaan.
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤2

8. Sinulla on riittävä luuytimen toiminta seuraavien seikkojen perusteella:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1 000/mm³
   2. Verihiutalemäärä ≥50 000 mm³
   3. Hemoglobiini ≥8g/dl

9. Sinulla on riittävä munuaisten toiminta, kreatiniinipuhdistuma (CLcr) ≥50 ml/min joko mitattuna tai arvioituna Cockcroft-Gault-kaavalla.

   a. Tutkijan harkinnan mukaan eGFR-tulos ≤50 ml/min voidaan varmistaa mittaamalla CLcr 24 tunnin virtsankeruun perusteella. Osallistujat, joiden CLcr ≥ 50 ml/min, ovat kelvollisia eGFR-tuloksesta riippumatta.

10. Sinulla on riittävä maksan toiminta, jonka määrittävät:

    1. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x yläraja normaali (ULN) tai suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN osallistujille, joilla on kohonnut kokonaisbilirubiini sekundaarisena Gilbertin oireyhtymän vuoksi) ja
    2. aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 x ULN (tai ≤ 5 x ULN, jos maksassa esiintyy) ja
    3. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 x ULN (tai ≤ 5 x ULN, jos maksahäiriö)

11. Heillä on riittävä hyytymiskyky, jonka määrittävät:

    1. Kansainvälinen normalisoitu annos (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤1,5 ​​x ULN (ellei terapeuttisilla antikoagulantteilla)
    2. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN (ellei terapeuttisilla antikoagulantteilla)
12. Albumiini ≥ 3,0 g/dl
13. Lisääntymiskykyisillä naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 2 kertaa seulontajakson aikana (10-14 päivän sisällä ja 24 tunnin sisällä ennen hoidon aloittamista). Naiset, jotka eivät ole lisääntymiskykyisiä, ovat naispuolisia osallistujia, jotka ovat postmenopausaalisilla (> 1 vuosi edellisestä kuukautiskierrosta) tai pysyvästi steriloituina (esim. kohdun poisto, kahdenvälinen salpingektomia).
14. Miesten on suostuttava aina käyttämään lateksi- tai synteettistä kondomia seksuaalisessa kontaktissa lisääntymiskykyisten naisten kanssa LEN-hoidon aikana ja enintään 4 viikon ajan LEN-hoidon lopettamisen jälkeen, vaikka heille olisi tehty onnistunut vasektomia. LEN-hoitoa käyttävät miespuoliset osallistujat eivät saa luovuttaa siittiöitä.
15. Lisääntymiskykyisten osallistujien ja heidän kumppaniensa on suostuttava joko pidättymään jatkuvasti heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai käyttämään kahta luotettavaa ehkäisymenetelmää samanaikaisesti aloittaakseen 4 viikkoa ennen LEN-hoidon aloittamista 28 päivään viimeisen MT-3724- tai LEN-annoksen jälkeen. . Tutkijan tai nimetyn työtoverin tulee neuvoa osallistujia, kuinka saada riittävä ehkäisy. Seuraavia ehkäisymenetelmiä voidaan harkita: yksi erittäin tehokas ehkäisymuoto - munanjohdinsidonta, kohdunsisäinen laite (IUD), hormonaalinen (ehkäisytabletit, injektiot, hormonaaliset laastarit, emätinrenkaat tai implantit) tai kumppanin vasektomia ja yksi muu tehokas ehkäisymenetelmä - miesten lateksi tai synteettinen kondomi, pallea tai kohdunkaulan korkki.
16. Osallistujien elinajanodote on oltava > 3 kuukautta hoidon alkamisesta.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, on suljettava pois tutkimuksesta.

Lääketieteellinen ja kirurginen historia

1. Aiemmat tai nykyiset todisteet kasvainsairaudesta, joka eroaa histologisesti NHL:stä, lukuun ottamatta kohdunkaulan karsinoomaa in situ, pinnallisia ei-invasiivisia virtsarakon kasvaimia, parantavasti hoidettuja I-II-vaiheen ei-melanooma-ihosyöpää. Osallistujat, joilla on aiempi, parantavasti hoidettu syöpä > 2 vuotta sitten ennen hoidon alkamista, voidaan ottaa mukaan.

2. Nykyiset todisteet uusista tai kasvavista aivo- tai selkämetastaaseista seulonnan aikana. Osallistujat, joilla on tiedossa aivo- tai selkäydinetastaasseja, voivat olla kelvollisia, jos he:

   1. saanut sädehoitoa tai muuta sopivaa hoitoa aivo- tai selkämetastaaseihin; samanaikainen profylaktinen hoito on sallittu.
   2. Neurologisten oireiden tulee olla vakaita, eivätkä ne saa olla huonompia kuin luokka 2
   3. Hae näyttöä vakaasta aivo- tai selkäydinsairaudesta tietokonetopografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI), joka on saatu 4 viikon kuluessa ICF:n allekirjoittamisesta, ja sitä verrataan aikaisempiin kuvantamistuloksiin.
   4. Älä vaadi kroonista steroidihoitoa, tai jos sovellettavissa, olet pysynyt vakaana steroidiannoksella, joka on enintään 20 mg/vrk tai vastaava C1D1:n mukaan.
3. Nykyiset todisteet siirrännäis-isäntätaudista.
4. Nykyiset todisteet Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -asteesta >1 toksisuudesta (ennen hoidon aloittamista, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja asteen 2 toksisuuksia, jotka on lueteltu muissa kelpoisuuskriteereissä sallituina).
5. Nykyinen näyttö leikkauksesta tai sädehoidosta epätäydellisestä toipumisesta ennen hoidon aloittamista tai suunnitellusta leikkauksesta tai sädehoidosta milloin tahansa tutkimuksen aikana EoT-käyntiin saakka, lukuun ottamatta vähäisiä valinnaisia ​​interventioita, jotka tutkija pitää hyväksyttävinä.

6. Nykyiset todisteet merkittävästä (CTCAE-aste ≥2) infektiosta tai haavasta 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista.

   a. Osallistujat, joilla on asteen 2 infektio, joka on stabiloitunut tai parantunut oraalisilla infektiolääkkeillä ennen hoidon aloittamista, voivat olla tukikelpoisia sponsorin harkinnan mukaan

7. Nykyiset todisteet merkittävistä sydän- ja verisuonisairauksista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

   1. Epästabiili angina pectoris (lepotilan angina pectoris-oireet) tai uusi angina pectoris ≤ 3 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista.
   2. Valtimotromboosi tai keuhkoembolia ≤ 3 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista.
   3. Sydäninfarkti tai aivohalvaus ≤ 3 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista.
   4. Perikardiitti (mikä tahansa CTCAE-aste), sydänpussieffuusio (CTCAE-aste ≥2), ei-pahanlaatuinen pleuraeffuusio (CTCAE-aste ≥2) tai pahanlaatuinen pleuraeffuusio (CTCAE-aste ≥3).
   5. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokka III tai IV seulonnassa tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <45 %, arvioituna Echo- tai moniporttikuvauksella (MUGA) kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. (Sponsorin tulee keskustella ja hyväksyä osallistujien, joiden LVEF on 40–45 %, mukaan ottamisesta). Kaiku- tai MUGA-skannaus, joka tehdään 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa ja vähintään 28 päivää viimeisen syöpähoidon jälkeen, on hyväksyttävä, mikäli osallistuja ei ole saanut sen jälkeen mitään mahdollisia kardiotoksisia aineita.
   6. Sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat rytmihäiriötä estävää hoitoa seulonnassa. Osallistujat, jotka saavat digoksiinia, kalsiumkanavasalpaajia tai beetasalpaajia, ovat kelvollisia tutkijan harkinnan mukaan lääkärin kanssa kuultuaan, jos annos on ollut vakaa ≥ 2 viikkoa ennen MT-3724-hoidon aloittamista. Osallistujat, joilla on sinusarytmia ja harvoin ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia, ovat kelvollisia tutkijan harkinnan mukaan.
8. QT-aika korjattu Friderician kaavan mukaan (QTcF) >480 ms, määritetty keskiarvona kolmen QTcF-arvon perusteella seulonnassa saadusta elektrokardiogrammista (EKG).

9. Nykyiset todisteet hallitsemattomasta HIV:stä, HBV:stä tai HCV:stä seulonnassa. Serologisia testejä ei vaadita, jos seronegatiivisuus on dokumentoitu sairaushistoriassa ja jos ei ole kliinisiä merkkejä, jotka viittaavat HIV- tai hepatiittiinfektioon tai epäiltyyn altistumiseen. Seuraavat poikkeukset koskevat osallistujia, joilla on positiivinen virusserologia:

   1. Osallistujat, joilla on HIV ja joilla on havaitsematon virusmäärä ja CD4+ T-solujen määrä ≥ 350 solua/mikrolitra, voidaan ottaa mukaan, mutta heidän on otettava asianmukainen opportunistinen infektion estohoito, jos kliinisesti merkityksellistä.
   2. Osallistujat, joilla on positiivinen HBV-serologia, ovat kelpoisia, jos heillä on havaitsematon viruskuorma ja osallistuja saa antiviraalista profylaksia mahdollisen HBV:n uudelleenaktivoitumisen varalta laitoksen ohjeiden mukaan.
   3. Osallistujat, joilla on positiivinen HCV-serologia, ovat kelvollisia, jos plasman HCV-RNA:n kvantitatiivinen PCR on alle havaitsemisrajan. Samanaikainen antiviraalinen HCV-hoito on sallittu laitosten ohjeiden mukaisesti.
10. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
11. Aiemmat tai nykyiset todisteet yliherkkyydestä jollekin tutkimuslääkkeelle tai nykyisestä yliherkkyydestä, joka vaatii systeemisiä steroideja annoksilla >20 mg/vrk prednisoniaekvivalenttia.

12. Aiemmat tai nykyiset todisteet mistä tahansa muusta lääketieteellisestä tai psykiatrisesta sairaudesta tai riippuvuushäiriöstä tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka voi tutkijan mielestä lisätä tutkimukseen osallistumiseen liittyviä riskejä tai vaatia hoitoja, jotka voivat häiritä tutkimuksen suorittamista tai tutkimustulosten tulkintaa.

    Aiemmat hoidot

13. Aikaisempi käsittely MT-3724:llä.

14. saanut anti-CD20 monoklonaalista vasta-ainetta (Mab) seuraavien ajanjaksojen aikana ennen hoidon aloittamista

    1. Rituksimabi (Rituxan® RTX): 84 päivää; jos osallistuja oli saanut RTX:ää 37 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista, seerumin RTX-tason on oltava negatiivinen (<500 ng/ml) seulonnassa.
    2. Obinututsumabi (Gazyva®): 184 päivää
    3. Ofatumumabi (Arzerra®): 88 päivää
15. Saatu NHL-hoitoa (paitsi yllä luetellut anti-CD20 Mab-hoidot ja radioimmunokonjugaatit) 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista.
16. Mikä tahansa tutkimuslääkehoito 4 viikon tai 5 aineen puoliintumisajan jälkeen ennen hoidon aloittamista sen mukaan, kumpi on pidempi, EoT-käyntiin asti.

17. Sai sädehoitoa tuumorileesioihin, jotka valittaisiin kohdeleesioksi (mitattavissa oleva sairaus) 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista, ellei vaurio osoitti objektiivista etenemistä sädehoidon ja seulonnan välillä NHL:n Luganon luokituksen mukaisesti.

    a. Palliatiivinen sädehoito muihin kuin kohteena oleviin leesioihin voidaan sallia tutkijan harkinnan mukaan lääkärin valvojan kanssa neuvoteltuaan.

18. Sai eläviä rokotteita 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista, ellei tutkija usko, että hyödyt ovat riskejä suuremmat, saatuaan hyväksynnän sponsorin kanssa.
19. Edellyttää systeemisten immuunimodulaattorien käyttöä tutkimushoidon aikana. a. Systeemisiä immuunimodulaattoreita ovat, mutta niihin rajoittumatta, systeemiset kortikosteroidit annoksina >20 mg/vrk tai prednisonia ekvivalentti, syklosporiini ja takrolimuusi.