Farmakokinetika, farmakodynamika, bezpečnost a snášenlivost režimů více dávek MT-3724 s lenalidomidem pro léčbu účastníků s relapsem/refrakterním B-buněčným non-Hodgkinovým lymfomem (MT-3724_NHL_003)

Kritéria pro zařazení:

- Účastníci musí splnit VŠECHNA následující kritéria, aby byli způsobilí ke studii.

1. Být adekvátně informován o studii a plně souhlasit s účastí, jak je prokázáno podpisem písemného ICF před jakýmkoli screeningovým postupem.
2. Být ve věku ≥18 let v den podpisu formuláře informovaného souhlasu.

3. Mít relabující nebo refrakterní CD20 pozitivní B-buněčný NHL, který by podle názoru výzkumníka mohl mít prospěch z terapie MT-3724+LEN. Účastníci musí mít doklad o pozitivním CD20 NHL buď:

   1. Historické biopsie (získané s diagnózou relabujícího nebo refrakterního onemocnění), popř

   2. Čerstvé biopsie.

      • Biopsie kostní dřeně
      • Excizní biopsie lymfatických uzlin
   3. Základní biopsie jakéhokoli postiženého orgánu; všechny jsou přijatelné metody; FNA není přijatelná
4. Všechny podtypy B-buněčného NHL mohou být brány v úvahu pro část 1 (eskalace dávky MT-3724). Pouze histologicky dokumentovaný DLBCL (včetně smíšené histologie) může být zvažován pro část 2 (rozšiřující se kohorta MTD).

5. Obdrželi všechny dostupné schválené terapie pro NHL, z nichž jedna by měla být terapie založená na anti-CD20.

   1. Účastníci, jejichž předchozí terapie zahrnuje terapii chimérickými antigenními receptory t-buněk (CAR-T), jsou způsobilí.
   2. Účastníci, kteří podstoupili transplantaci kmenových buněk (SCT) > 100 dní pro autologní SCT nebo > 180 dní pro alogenní SCT před podáním studovaného léku a vykazovali úplné hematologické zotavení (v souladu s požadavky stávajících kritérií pro zařazení a bez transfuze PRBC nebo krevních destiček do 2 týdnů od C1D1) před relapsem jsou způsobilé.

6. Mít dvourozměrně měřitelnou nemoc podle Luganské klasifikace pro NHL:

   1. >1,5 cm LDi pro lymfatické uzliny
   2. >1,0 cm LDi pro extranodální onemocnění.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

8. Mít adekvátní funkci kostní dřeně, jak je určeno všemi následujícími:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 000/mm³
   2. Počet krevních destiček ≥50 000 mm³
   3. Hemoglobin ≥ 8 g/dl

9. Mít adekvátní funkci ledvin, clearance kreatininu (CLcr) musí být ≥50 ml/min buď měřena nebo hodnocena pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce.

   A. Podle uvážení zkoušejícího může být výsledek eGFR ≤ 50 ml/min ověřen měřením CLcr na základě 24hodinového sběru moči. Účastníci s CLcr ≥50 ml/min budou způsobilí bez ohledu na výsledek eGFR.

10. Mají adekvátní funkci jater, jak je stanoveno:

    1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálních hodnot (ULN) nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN u účastníků se zvýšeným celkovým bilirubinem v důsledku Gilbertova syndromu) a
    2. aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ULN (nebo ≤ 5 x ULN při postižení jater) a
    3. Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x ULN (nebo ≤ 5 x ULN při postižení jater)

11. Mít dostatečnou koagulaci, jak je stanoveno:

    1. Mezinárodní normalizovaná dávka (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN (pokud neužívají terapeutická antikoagulancia)
    2. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (pokud neužívají terapeutická antikoagulancia)
12. Albumin ≥ 3,0 g/dl
13. Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test 2krát během období screeningu (během 10-14 dnů a během 24 hodin před zahájením léčby). Ženy, které nemají reprodukční potenciál, jsou účastnice, které jsou postmenopauzální (> 1 rok od posledního menstruačního cyklu) nebo trvale sterilizované (např. hysterektomie, bilaterální salpingektomie).
14. Muži musí souhlasit s tím, že budou vždy používat latexový nebo syntetický kondom při jakémkoli sexuálním kontaktu se ženami s reprodukčním potenciálem během užívání LEN a po dobu až 4 týdnů po ukončení LEN, a to i v případě, že podstoupili úspěšnou vazektomii. Muži užívající LEN nesmí darovat spermie.
15. Účastníci s reprodukčním potenciálem a jejich partneři musí souhlasit s tím, že se buď trvale zdrží heterosexuálního styku, nebo použijí 2 metody spolehlivé antikoncepce současně, aby začali 4 týdny před zahájením léčby LEN až do 28 dnů po poslední dávce MT-3724 nebo LEN. . Zkoušející nebo určený spolupracovník by měl účastníkům poradit, jak dosáhnout adekvátní antikoncepce. Připadají v úvahu následující metody antikoncepce: jedna vysoce účinná forma antikoncepce - podvázání vejcovodů, nitroděložní tělísko (IUD), hormonální (antikoncepční pilulky, injekce, hormonální náplasti, vaginální kroužky nebo implantáty) nebo partnerská vasektomie a jedna další účinná antikoncepční metoda - mužský latexový nebo syntetický kondom, bránice nebo cervikální čepice.
16. Účastníci musí mít očekávanou délku života >3 měsíce od zahájení léčby.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří splňují některé z následujících kritérií, musí být ze studie vyloučeni.

Lékařská a chirurgická anamnéza

1. Anamnéza nebo současný důkaz neoplastického onemocnění, které je histologicky odlišné od NHL, kromě karcinomu děložního čípku in situ, povrchových neinvazivních nádorů močového měchýře, kurativně léčeného nemelanomového kožního karcinomu stadia I-II. Mohou být zapsáni účastníci s předchozím kurativním nádorem před > 2 lety před zahájením léčby.

2. Aktuální důkaz nových nebo rostoucích mozkových nebo míšních metastáz během screeningu. Účastníci se známými metastázami v mozku nebo páteři mohou být způsobilí, pokud:

   1. měl radioterapii nebo jinou vhodnou terapii mozkových nebo míšních metastáz; současná profylaktická léčba je povolena.
   2. Neurologické příznaky musí být stabilní a ne horší než stupeň 2
   3. Mějte důkazy o stabilním onemocnění mozku nebo páteře na počítačové topografii (CT) nebo magnetické rezonanci (MRI) získaném do 4 týdnů od podepsání ICF a porovnejte s předchozími výsledky zobrazení.
   4. Nevyžadují chronickou léčbu steroidy, nebo pokud je to možné, byli stabilní na dávce steroidů ne vyšší než 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu podle C1D1.
3. Aktuální důkazy Graft versus Host Disease.
4. Současné důkazy o toxicitě >1 podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) (před zahájením léčby, s výjimkou vypadávání vlasů, a toxicit 2. stupně uvedených jako povolené v jiných kritériích způsobilosti).
5. Současné důkazy o neúplném zotavení z chirurgického zákroku nebo radioterapie před zahájením léčby nebo plánované operace nebo radioterapie kdykoli během studie až do návštěvy EoT, s výjimkou menších elektivních intervencí, které zkoušející považuje za přijatelné.

6. Současný důkaz významné (CTCAE stupeň ≥2) infekce nebo rány během 4 týdnů před zahájením léčby.

   A. Účastníci s infekcí 2. stupně, která se stabilizovala nebo zlepšila pomocí perorálních antiinfektiv před zahájením léčby, mohou být způsobilí podle uvážení sponzora

7. Současné důkazy významného kardiovaskulárního onemocnění, včetně, ale bez omezení na následující stavy:

   1. Nestabilní angina pectoris (příznaky klidové anginy pectoris) nebo nově vzniklá angina pectoris během ≤ 3 měsíců před zahájením léčby.
   2. Arteriální trombóza nebo plicní embolie ≤ 3 měsíce před zahájením léčby.
   3. Infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během ≤ 3 měsíců před zahájením léčby.
   4. Perikarditida (jakýkoli stupeň CTCAE), perikardiální výpotek (stupeň CTCAE ≥2), nezhoubný pleurální výpotek (stupeň CTCAE ≥2) nebo maligní pleurální výpotek (stupeň CTCAE ≥3).
   5. Městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) Třída III nebo IV při screeningu nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 %, hodnoceno echo nebo skenováním s vícenásobnou akvizicí (MUGA) během 1 měsíce před zahájením studijní léčby. (zařazení účastníků s LVEF mezi 40%-45% by mělo být projednáno a schváleno zadavatelem). Echo nebo MUGA sken provedený do 6 měsíců před screeningem a alespoň 28 dní po poslední terapii rakoviny je přijatelný za předpokladu, že od té doby účastník nedostal žádné potenciální kardiotoxické látky.
   6. Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu při screeningu. Účastníci užívající digoxin, blokátory kalciových kanálů nebo beta-adrenergní blokátory jsou vhodní podle uvážení zkoušejícího po konzultaci s lékařským monitorem, pokud byla dávka stabilní po dobu ≥ 2 týdnů před zahájením léčby MT-3724. Účastníci se sinusovou arytmií a málo častými předčasnými komorovými kontrakcemi jsou způsobilí podle uvážení zkoušejícího.
8. QT interval korigovaný podle Fridericiina vzorce (QTcF) >480 ms, stanovený jako průměr ze tří hodnot QTcF na trojitém elektrokardiogramu (EKG) získaném při screeningu.

9. Aktuální důkazy o nekontrolovaném HIV, HBV nebo HCV při screeningu. Sérologické vyšetření se nevyžaduje, pokud je v anamnéze zdokumentována séronegivita a pokud neexistují žádné klinické příznaky naznačující infekci HIV nebo hepatitidy nebo podezření na expozici. Pro účastníky s pozitivní virovou sérologií platí následující výjimky:

   1. Účastníci s HIV a nedetekovatelnou virovou zátěží a počtem CD4+ T-buněk ≥ 350 buněk/mikrolitr mohou být zařazeni, ale musí podstupovat vhodnou profylaxi oportunní infekce, je-li to klinicky relevantní.
   2. Účastníci s pozitivní sérologií HBV jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž a účastník obdrží antivirovou profylaxi pro potenciální reaktivaci HBV podle institucionálních pokynů.
   3. Účastníci s pozitivní sérologií HCV jsou způsobilí, pokud je kvantitativní PCR pro plazmatickou HCV RNA pod spodním limitem detekce. Souběžná antivirová léčba HCV podle institucionálních směrnic je povolena.
10. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
11. Anamnéza nebo současný důkaz přecitlivělosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo současná přecitlivělost vyžadující systémové steroidy v dávkách >20 mg/den ekvivalentu prednisonu.

12. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli jiného zdravotního nebo psychiatrického stavu nebo návykové poruchy nebo laboratorní abnormality, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit rizika spojená s účastí ve studii nebo vyžadovat léčbu, která může narušovat provádění studie nebo interpretace výsledků studie.

    Předchozí ošetření

13. Předchozí ošetření MT-3724.

14. Léčbu anti-CD20 monoklonální protilátkou (Mab) v následujících obdobích před zahájením léčby

    1. Rituximab (Rituxan® RTX): 84 dní; pokud účastník dostal RTX během 37 týdnů před zahájením léčby, pak hladina RTX v séru musí být při screeningu negativní (<500 ng/ml).
    2. Obinutuzumab (Gazyva®): 184 dní
    3. Ofatumumab (Arzerra®): 88 dní
15. Přijatá léčba NHL (kromě terapií anti-CD20 Mab uvedených výše a radioimunokonjugátů) během 4 týdnů před zahájením léčby.
16. Jakákoli zkoumaná medikamentózní léčba od 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva před zahájením léčby, podle toho, co je delší, až do návštěvy EoT.

17. Přijatá radioterapie nádorových lézí, které by byly vybrány jako cílové léze (měřitelné onemocnění) během 4 týdnů před zahájením léčby, pokud léze nevykazovala objektivní progresi mezi radioterapií a screeningem podle Luganovy klasifikace pro NHL.

    A. Paliativní radioterapie necílových lézí může být povolena podle uvážení zkoušejícího po konzultaci s lékařským monitorem.

18. Obdrželi jakékoli živé vakcíny během 4 týdnů před zahájením léčby, pokud se zkoušející domnívá, že přínosy převažují nad riziky, po schválení sponzorem.
19. Vyžadovat použití systémových imunitních modulátorů během studijní léčby. A. Systémové imunitní modulátory zahrnují, ale nejsou omezeny na systémové kortikosteroidy v dávkách >20 mg/den nebo ekvivalentu prednisonu, cyklosporin a takrolimus.