Farmakokinetik, farmakodynamik, säkerhet och tolerabilitet för multipla dosregimer av MT-3724 med lenalidomid för behandling av deltagare med återfall/refraktärt B-cells non-Hodgkins lymfom (MT-3724_NHL_003)

Inklusionskriterier:

- Deltagare måste uppfylla ALLA följande kriterier för att vara berättigade till studien.

1. Var tillräckligt informerad om studien och samtycke fullt ut till deltagande, vilket framgår av att underteckna den skriftliga ICF innan någon screeningprocedur.
2. Vara ≥18 år på dagen för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke.

3. Har återfall eller refraktär CD20-positiv B-cell NHL som, enligt utredarens uppfattning, skulle kunna dra nytta av MT-3724+LEN-behandling. Deltagare måste ha bevis på CD20 positiv NHL antingen genom:

   1. Historiska biopsier (erhållna med diagnos av återfall eller refraktär sjukdom), eller

   2. Färska biopsier.

      • Benmärgsbiopsi
      • Excisionslymfkörtelbiopsi
   3. Kärnbiopsi av något inblandat organ; alla är acceptabla metoder; FNA inte acceptabelt
4. Alla subtyper av B-cell NHL kan övervägas för del 1 (MT-3724 dosökning). Endast histologiskt dokumenterad DLBCL (inklusive blandad histologi) kan övervägas för del 2 (MTD expansionskohort).

5. Har fått alla tillgängliga godkända terapier för NHL, varav en bör vara anti-CD20-baserad terapi.

   1. Deltagare vars tidigare terapi inkluderar chimär antigenreceptor t-cell (CAR-T) cellterapi är berättigade.
   2. Deltagare som genomgick stamcellstransplantation (SCT) >100 dagar för autolog SCT eller >180 dagar för allogen SCT före administrering av studieläkemedlet och uppvisade en fullständig hematologisk återhämtning (i överensstämmelse med de befintliga inklusionskriterierna och utan PRBC eller blodplättstransfusioner inom 2 veckor efter C1D1) före återfall är berättigade.

6. Har tvådimensionellt mätbar sjukdom enligt Lugano-klassificeringen för NHL:

   1. >1,5 cm LDi för lymfkörtlar
   2. >1,0 cm LDi för extra nodal sjukdom.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på ≤2

8. Ha adekvat benmärgsfunktion, som bestäms av alla följande:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 000/mm³
   2. Trombocytantal ≥50 000 mm³
   3. Hemoglobin ≥8g/dL

9. Ha adekvat njurfunktion, kreatininclearance (CLcr) ska vara ≥50 ml/min antingen mätt eller bedömd med hjälp av Cockcroft-Gault-formeln.

   a. Efter utredarens gottfinnande kan eGFR-resultatet ≤50 ml/min verifieras genom mätning av CLcr baserat på 24-timmarsurinsamlingen. Deltagare med CLcr ≥50 ml/min kommer att vara berättigade oavsett eGFR-resultat.

10. Ha adekvat leverfunktion, som bestäms av:

    1. Total bilirubin ≤1,5 ​​x övre gränsen normal (ULN), eller direkt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN för deltagare med förhöjt total bilirubin sekundärt till Gilberts syndrom) och
    2. Aspartataminotransferas (ASAT) ≤3 x ULN (eller ≤5 x ULN om leverpåverkan) och
    3. Alaninaminotransferas (ALT) ≤3 x ULN (eller ≤5 x ULN om leverpåverkan)

11. Ha adekvat koagulation, som bestäms av:

    1. Internationell normaliserad ration (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​x ULN (såvida inte på terapeutiska antikoagulantia)
    2. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN (såvida inte på terapeutiska antikoagulantia)
12. Albumin ≥ 3,0 g/dL
13. Kvinnor i reproduktionspotential måste ha ett negativt graviditetstest vid 2 tillfällen under screeningsperioden (inom 10-14 dagar och inom 24 timmar innan behandlingsstart). Kvinnor som inte har reproduktionspotential är kvinnliga deltagare som är postmenopausala (>1 år sedan senaste menstruationscykeln) eller permanent steriliserade (t.ex. hysterektomi, bilateral salpingektomi).
14. Hanar måste gå med på att alltid använda latex eller syntetisk kondom under all sexuell kontakt med kvinnor med reproduktionspotential medan de tar LEN och i upp till 4 veckor efter att LEN avslutats, även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi. Manliga deltagare som tar LEN får inte donera spermier.
15. Deltagare med reproduktionspotential och deras partner måste gå med på att antingen avstå kontinuerligt från heterosexuellt samlag eller att använda 2 metoder för pålitlig preventivmedel samtidigt för att börja 4 veckor innan behandling med LEN påbörjas fram till 28 dagar efter den sista dosen av MT-3724 eller LEN . Utredaren eller en utsedd medarbetare bör ge deltagarna råd om hur man uppnår adekvat preventivmedel. Följande preventivmetoder kan övervägas: en mycket effektiv form av preventivmedel - tubal ligering, intrauterin enhet (IUD), hormonell (p-piller, injektioner, hormonplåster, vaginalringar eller implantat), eller partners vasektomi, och ytterligare en effektiv preventivmetod - manlig latex eller syntetisk kondom, diafragma eller cervikal mössa.
16. Deltagarna måste ha en förväntad livslängd på >3 månader från behandlingsstart.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som uppfyller något av följande kriterier måste uteslutas från studien.

Medicinsk och kirurgisk historia

1. Historik eller aktuella bevis på neoplastisk sjukdom som är histologiskt skild från NHL, förutom cervixcarcinom in situ, ytliga icke-invasiva blåstumörer, kurativt behandlad stadium I-II icke-melanom hudcancer. Deltagare med tidigare kurativt behandlad cancer för >2 år sedan innan behandlingsstart kan rekryteras.

2. Aktuella bevis på nya eller växande hjärn- eller spinalmetastaser under screening. Deltagare med kända hjärn- eller spinalmetastaser kan vara berättigade om de:

   1. Hade strålbehandling eller annan lämplig behandling för hjärn- eller spinalmetastaser; samtidig profylaktisk behandling är tillåten.
   2. Neurologiska symtom ska vara stabila och inte värre än grad 2
   3. Har bevis på stabil hjärn- eller ryggradssjukdom på datortopografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) skanning erhållna inom 4 veckor efter undertecknande av ICF och jämfört med tidigare bildbehandlingsresultat.
   4. Behöver inte kronisk steroidbehandling, eller om tillämpligt, har varit stabil på en steroiddos på högst 20 mg prednison/dag eller motsvarande enligt C1D1.
3. Aktuella bevis på transplantat kontra värdsjukdom.
4. Aktuella bevis på Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad >1 toxicitet (före behandlingens början, förutom håravfall, och de Grad 2 toxiciteter som anges som tillåtna i andra behörighetskriterier).
5. Aktuella bevis på ofullständig återhämtning från operation eller strålbehandling före behandlingsstart, eller planerad operation eller strålbehandling när som helst under studien fram till EoT-besöket, förutom mindre elektiva ingrepp som utredaren bedömer som godtagbara.

6. Aktuella tecken på signifikant (CTCAE Grade ≥2) infektion eller sår inom 4 veckor före behandlingsstart.

   a. Deltagare med infektion av grad 2 som har stabiliserats eller förbättrats med orala anti-infektionsmedel innan behandlingen påbörjas kan vara berättigade efter sponsorns gottfinnande

7. Aktuella bevis på betydande kardiovaskulär sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

   1. Instabil angina (symtom på angina i vila) eller nyuppkommen angina inom ≤3 månader före behandlingsstart.
   2. Arteriell trombos eller lungemboli inom ≤3 månader före behandlingsstart.
   3. Hjärtinfarkt eller stroke inom ≤3 månader före behandlingsstart.
   4. Perikardit (vilken CTCAE-grad som helst), perikardiell effusion (CTCAE-grad ≥2), icke-malign pleurautgjutning (CTCAE-grad ≥2) eller malign pleurautgjutning (CTCAE-grad ≥3).
   5. Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV vid screening eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) <45 %, bedömd med Echo eller Multiple-Gated Acquisition (MUGA) skanning inom 1 månad innan studiebehandling påbörjas. (inkludering av deltagare med LVEF mellan 40%-45% bör diskuteras och godkännas av sponsorn). Eko- eller MUGA-skanning utförd inom 6 månader före screening och minst 28 dagar efter den senaste cancerterapin är acceptabel förutsatt att deltagaren inte har fått några potentiella kardiotoxiska medel sedan dess.
   6. Hjärtarytmi som kräver antiarytmisk behandling vid screening. Deltagare som får digoxin, kalciumkanalblockerare eller beta-adrenerga blockerare är berättigade efter utredarens gottfinnande efter samråd med medicinsk monitor om dosen har varit stabil i ≥2 veckor innan behandlingen med MT-3724 påbörjas. Deltagare med sinusarytmi och sällsynta prematura ventrikulära sammandragningar är berättigade efter utredarens gottfinnande.
8. QT-intervall korrigerat enligt Fridericias formel (QTcF) >480 ms, bestämt som medelvärdet från tre QTcF-värden på det tredubbla elektrokardiogrammet (EKG) som erhölls vid screening.

9. Aktuella bevis på okontrollerad HIV, HBV eller HCV vid screening. Serologisk testning krävs inte om seronegativitet finns dokumenterad i den medicinska historien och om det inte finns några kliniska tecken som tyder på HIV- eller hepatitinfektioner eller misstänkt exponering. Följande undantag gäller för deltagare med positiv viral serologi:

   1. Deltagare med HIV och en odetekterbar virusmängd och CD4+ T-celler ≥350 celler/mikroliter kan inskrivas, men måste ta lämplig opportunistisk infektionsprofylax, om det är kliniskt relevant.
   2. Deltagare med positiv HBV-serologi är kvalificerade om de har en odetekterbar virusmängd och deltagaren kommer att få antiviral profylax för potentiell HBV-reaktivering enligt institutionella riktlinjer.
   3. Deltagare med positiv HCV-serologi är berättigade om kvantitativ PCR för plasma HCV-RNA är under den nedre detektionsgränsen. Samtidig antiviral HCV-behandling enligt institutionens riktlinjer är tillåten.
10. Kvinnor som är gravida eller ammar.
11. Historik eller aktuella tecken på överkänslighet mot något av studieläkemedlen, eller på aktuell överkänslighet som kräver systemiska steroider vid doser >20 mg/dag prednisonekvivalenter.

12. Historik eller aktuella bevis för något annat medicinskt eller psykiatriskt tillstånd eller beroendesjukdom eller laboratorieavvikelse som, enligt utredarens åsikt, kan öka riskerna förknippade med studiedeltagande, eller kräva behandlingar som kan störa genomförandet av studien eller tolkning av studieresultat.

    Tidigare behandlingar

13. Tidigare behandling med MT-3724.

14. Erhöll anti-CD20 monoklonal antikropp (Mab) terapi inom följande perioder innan behandlingsstart

    1. Rituximab (Rituxan® RTX): 84 dagar; om en deltagare hade fått RTX inom 37 veckor före behandlingsstart måste en RTX-nivå i serum vara negativ (<500 ng/ml) vid screening.
    2. Obinutuzumab (Gazyva®): 184 dagar
    3. Ofatumumab (Arzerra®): 88 dagar
15. Fick terapi för NHL (förutom anti-CD20 Mab-terapierna som anges ovan och radioimmunkonjugat) inom 4 veckor före behandlingsstart.
16. All prövningsläkemedelsbehandling från 4 veckor eller 5 halveringstider av medlet före behandlingsstart, beroende på vilket som är längre, fram till EoT-besöket.

17. Fick strålbehandling mot tumörlesioner som skulle väljas som målskador (mätbar sjukdom) inom 4 veckor före behandlingsstart, om inte lesionen uppvisade objektiv progression mellan strålbehandlingen och screeningen enligt Lugano-klassificeringen för NHL.

    a. Palliativ strålbehandling av lesioner som inte är mål kan tillåtas efter utredarens gottfinnande efter samråd med medicinsk monitor.

18. Fick alla levande vacciner inom 4 veckor före behandlingens början, såvida inte utredaren anser att fördelarna överväger riskerna, efter godkännande med sponsorn.
19. Kräv användning av systemiska immunmodulatorer under studiebehandling. a. Systemiska immunmodulatorer inkluderar men är inte begränsade till systemiska kortikosteroider i doser >20 mg/dag eller prednisonekvivalenter, ciklosporin och takrolimus.