Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Verträglichkeit von Mehrfachdosisschemata von MT-3724 mit Lenalidomid zur Behandlung von Teilnehmern mit rezidiviertem/refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (MT-3724_NHL_003)

Einschlusskriterien:

- Die Teilnehmer müssen ALLE folgenden Kriterien erfüllen, um für die Studie in Frage zu kommen.

1. Seien Sie angemessen über die Studie informiert und stimmen Sie der Teilnahme vollständig zu, wie durch die Unterzeichnung des schriftlichen ICF vor jedem Screening-Verfahren nachgewiesen wird.
2. Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.

3. Haben Sie rezidivierendes oder refraktäres CD20-positives B-Zell-NHL, das nach Ansicht des Prüfarztes von einer MT-3724 + LEN-Therapie profitieren könnte. Die Teilnehmer müssen einen CD20-positiven NHL-Nachweis haben, entweder durch:

   1. Historische Biopsien (erhalten mit der Diagnose einer rezidivierten oder refraktären Erkrankung) oder

   2. Frische Biopsien.

      • Knochenmarkbiopsie
      • Exzisionelle Lymphknotenbiopsie
   3. Kernbiopsie eines beteiligten Organs; alle sind akzeptable Methoden; FNA nicht akzeptabel
4. Alle Subtypen von B-Zell-NHL können für Teil 1 (MT-3724-Dosiseskalation) in Betracht gezogen werden. Nur histologisch dokumentiertes DLBCL (einschließlich gemischter Histologie) kann für Teil 2 (MTD-Erweiterungskohorte) berücksichtigt werden.

5. Alle verfügbaren zugelassenen Therapien für NHL erhalten haben, von denen eine eine Anti-CD20-basierte Therapie sein sollte.

   1. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, deren vorherige Therapie eine chimäre Antigenrezeptor-T-Zell (CAR-T)-Zelltherapie umfasst.
   2. Teilnehmer, die sich einer Stammzelltransplantation (SCT) > 100 Tage für autologe SCT oder > 180 Tage für allogene SCT vor der Verabreichung des Studienmedikaments unterzogen und eine vollständige hämatologische Genesung zeigten (in Übereinstimmung mit den bestehenden Einschlusskriterien und ohne PRBC- oder Thrombozytentransfusionen innerhalb von 2 Wochen nach C1D1) vor einem Rückfall sind förderfähig.

6. Haben eine zweidimensional messbare Krankheit nach der Lugano-Klassifikation für NHL:

   1. >1,5 cm LDi für Lymphknoten
   2. >1,0 cm LDi für extranodale Erkrankung.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤2

8. Haben Sie eine angemessene Knochenmarkfunktion, wie durch alle folgenden bestimmt:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm³
   2. Thrombozytenzahl ≥50.000 mm³
   3. Hämoglobin ≥8 g/dl

9. Ausreichende Nierenfunktion, Kreatinin-Clearance (CLcr) von ≥50 ml/min, entweder gemessen oder anhand der Cockcroft-Gault-Formel bewertet.

   A. Nach Ermessen des Prüfarztes kann das eGFR-Ergebnis ≤50 ml/min durch Messung der CLcr auf der Grundlage der 24-Stunden-Urinsammlung verifiziert werden. Teilnehmer mit CLcr ≥ 50 ml/min sind unabhängig vom eGFR-Ergebnis teilnahmeberechtigt.

10. Haben Sie eine angemessene Leberfunktion, bestimmt durch:

    1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN für Teilnehmer mit erhöhtem Gesamtbilirubin infolge des Gilbert-Syndroms) und
    2. Aspartataminotransferase (AST) ≤3 x ULN (oder ≤5 x ULN bei Leberbeteiligung) und
    3. Alaninaminotransferase (ALT) ≤3 x ULN (oder ≤5 x ULN bei Leberbeteiligung)

11. Haben Sie eine ausreichende Gerinnung, wie bestimmt durch:

    1. International Normalized Ration (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN (außer bei therapeutischen Antikoagulanzien)
    2. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (außer bei therapeutischer Antikoagulation)
12. Albumin ≥ 3,0 g/dl
13. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss während des Untersuchungszeitraums (innerhalb von 10 bis 14 Tagen und innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung) ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Frauen ohne gebärfähiges Potenzial sind weibliche Teilnehmerinnen, die postmenopausal (> 1 Jahr seit dem letzten Menstruationszyklus) oder dauerhaft sterilisiert (z. B. Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie) sind.
14. Männer müssen zustimmen, während der Einnahme von LEN und bis zu 4 Wochen nach Absetzen von LEN bei jedem sexuellen Kontakt mit Frauen im gebärfähigen Alter immer ein Latex- oder synthetisches Kondom zu verwenden, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben. Männliche Teilnehmer, die LEN einnehmen, dürfen kein Sperma spenden.
15. Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen zustimmen, entweder kontinuierlich auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder 2 Methoden der zuverlässigen Empfängnisverhütung gleichzeitig anzuwenden, um 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit LEN bis 28 Tage nach der letzten Dosis von MT-3724 oder LEN zu beginnen . Der Prüfarzt oder ein benannter Mitarbeiter sollte die Teilnehmer beraten, wie eine angemessene Empfängnisverhütung erreicht werden kann. Die folgenden Verhütungsmethoden können in Betracht gezogen werden: eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung – Tubenligatur, Intrauterinpessar (IUP), hormonelle (Antibabypille, Injektionen, Hormonpflaster, Vaginalringe oder Implantate) oder Vasektomie des Partners und eine weitere wirksame Verhütungsmethode - männliches Latex- oder synthetisches Kondom, Diaphragma oder Portiokappe.
16. Die Teilnehmer müssen ab Beginn der Behandlung eine Lebenserwartung von >3 Monaten haben.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, müssen von der Studie ausgeschlossen werden.

Medizinische und chirurgische Geschichte

1. Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer neoplastischen Erkrankung, die sich histologisch von NHL unterscheidet, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ, oberflächlichen nicht-invasiven Blasentumoren, kurativ behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs im Stadium I-II. Teilnehmer mit einer früheren, kurativ behandelten Krebserkrankung, die >2 Jahre vor Beginn der Behandlung zurückliegt, können aufgenommen werden.

2. Aktuelle Hinweise auf neue oder wachsende Hirn- oder Wirbelsäulenmetastasen während des Screenings. Teilnehmer mit bekannten Hirn- oder Wirbelsäulenmetastasen können förderfähig sein, wenn sie:

   1. Hatte eine Strahlentherapie oder eine andere geeignete Therapie für die Metastasen des Gehirns oder der Wirbelsäule; eine gleichzeitige prophylaktische Behandlung ist erlaubt.
   2. Die neurologischen Symptome müssen stabil und nicht schlechter als Grad 2 sein
   3. Nachweis einer stabilen Gehirn- oder Wirbelsäulenerkrankung bei Computertopographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), die innerhalb von 4 Wochen nach Unterzeichnung des ICF erhalten und mit früheren Bildgebungsergebnissen verglichen wurde.
   4. Keine chronische Steroidtherapie benötigen oder, falls zutreffend, bei einer Steroiddosis von nicht mehr als 20 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent von C1D1 stabil waren.
3. Aktuelle Hinweise auf Graft-versus-Host-Krankheit.
4. Aktuelle Hinweise auf Toxizität nach Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad >1 (vor Beginn der Behandlung, mit Ausnahme von Haarausfall und Toxizitäten Grad 2, die in anderen Eignungskriterien als zulässig aufgeführt sind).
5. Aktuelle Hinweise auf eine unvollständige Genesung von einer Operation oder Strahlentherapie vor Beginn der Behandlung oder einer geplanten Operation oder Strahlentherapie zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie bis zum EoT-Besuch, mit Ausnahme geringfügiger elektiver Eingriffe, die vom Prüfarzt als akzeptabel erachtet werden.

6. Aktuelle Anzeichen einer signifikanten (CTCAE-Grad ≥2) Infektion oder Wunde innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung.

   A. Teilnehmer mit einer Infektion Grad 2, die sich mit oralen Antiinfektiva vor Beginn der Behandlung stabilisiert oder gebessert hat, können nach Ermessen des Sponsors förderfähig sein

7. Aktuelle Hinweise auf eine signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Erkrankungen:

   1. Instabile Angina pectoris (Symptome einer Ruheangina pectoris) oder neu auftretende Angina pectoris innerhalb von ≤ 3 Monaten vor Beginn der Behandlung.
   2. Arterielle Thrombose oder Lungenembolie innerhalb von ≤ 3 Monaten vor Behandlungsbeginn.
   3. Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von ≤ 3 Monaten vor Behandlungsbeginn.
   4. Perikarditis (jeder CTCAE-Grad), Perikarderguss (CTCAE-Grad ≥2), nicht maligner Pleuraerguss (CTCAE-Grad ≥2) oder maligner Pleuraerguss (CTCAE-Grad ≥3).
   5. Kongestive Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV beim Screening oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %, beurteilt durch Echo oder Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-Scan innerhalb von 1 Monat vor Beginn der Studienbehandlung. (Einschluss von Teilnehmern mit LVEF zwischen 40 % und 45 % sollte vom Sponsor besprochen und genehmigt werden). Echo- oder MUGA-Scans, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening und mindestens 28 Tage nach der letzten Krebstherapie durchgeführt werden, sind akzeptabel, sofern der Teilnehmer seitdem keine potenziell kardiotoxischen Mittel erhalten hat.
   6. Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie beim Screening erfordern. Teilnehmer, die Digoxin, Kalziumkanalblocker oder Betablocker erhalten, sind nach Ermessen des Prüfarztes nach Rücksprache mit einem medizinischen Monitor geeignet, wenn die Dosis vor Beginn der Behandlung mit MT-3724 für ≥ 2 Wochen stabil war. Teilnehmer mit Sinusarrhythmie und seltenen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen sind nach Ermessen des Prüfarztes geeignet.
8. Korrigiertes QT-Intervall nach der Fridericia-Formel (QTcF) >480 ms, bestimmt als Durchschnitt aus drei QTcF-Werten auf dem dreifachen Elektrokardiogramm (EKG), das beim Screening erhalten wurde.

9. Aktueller Nachweis von unkontrolliertem HIV, HBV oder HCV beim Screening. Serologische Tests sind nicht erforderlich, wenn Seronegativität in der Anamnese dokumentiert ist und keine klinischen Anzeichen vorliegen, die auf eine HIV- oder Hepatitis-Infektion oder eine vermutete Exposition hindeuten. Für Teilnehmer mit positiver Virusserologie gelten folgende Ausnahmen:

   1. Teilnehmer mit HIV und einer nicht nachweisbaren Viruslast und einer CD4+-T-Zellzahl von ≥ 350 Zellen/Mikroliter können aufgenommen werden, müssen jedoch, falls klinisch relevant, eine geeignete opportunistische Infektionsprophylaxe einnehmen.
   2. Teilnehmer mit positiver HBV-Serologie sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare Viruslast haben und der Teilnehmer eine antivirale Prophylaxe für eine potenzielle HBV-Reaktivierung gemäß den institutionellen Richtlinien erhält.
   3. Teilnehmer mit positiver HCV-Serologie sind teilnahmeberechtigt, wenn die quantitative PCR für Plasma-HCV-RNA unter der unteren Nachweisgrenze liegt. Eine gleichzeitige antivirale HCV-Behandlung gemäß den institutionellen Richtlinien ist zulässig.
10. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
11. Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einer aktuellen Überempfindlichkeit, die systemische Steroide in Dosen von > 20 mg/Tag Prednisonäquivalent erfordert.

12. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf andere medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Suchterkrankungen oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes die mit der Studienteilnahme verbundenen Risiken erhöhen oder Behandlungen erfordern können, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen können oder die Interpretation von Studienergebnissen.

    Vorbehandlungen

13. Vorbehandlung mit MT-3724.

14. Erhaltene Therapie mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern (Mab) innerhalb der folgenden Zeiträume vor Beginn der Behandlung

    1. Rituximab (Rituxan® RTX): 84 Tage; Wenn ein Teilnehmer RTX innerhalb von 37 Wochen vor Beginn der Behandlung erhalten hatte, muss der Serum-RTX-Spiegel beim Screening negativ sein (< 500 ng/ml).
    2. Obinutuzumab (Gazyva®): 184 Tage
    3. Ofatumumab (Arzerra®): 88 Tage
15. Erhaltene Therapie für NHL (mit Ausnahme der oben aufgeführten Anti-CD20-Mab-Therapien und Radioimmunkonjugate) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung.
16. Jede medikamentöse Prüfbehandlung von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs vor Beginn der Behandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, bis zum EoT-Besuch.

17. Bestrahlung von Tumorläsionen, die als Zielläsionen (messbare Erkrankung) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung ausgewählt würden, erhalten, es sei denn, die Läsion zeigte eine objektive Progression zwischen der Strahlentherapie und dem Screening gemäß der Lugano-Klassifikation für NHL.

    A. Eine palliative Strahlentherapie von Nicht-Zielläsionen kann nach Ermessen des Prüfarztes nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor zugelassen werden.

18. Lebendimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung erhalten, es sei denn, der Prüfarzt ist der Ansicht, dass der Nutzen die Risiken überwiegt, nach Genehmigung durch den Sponsor.
19. Erfordern die Verwendung von systemischen Immunmodulatoren während der Studienbehandlung. A. Systemische Immunmodulatoren umfassen systemische Kortikosteroide in Dosen >20 mg/Tag oder Prednison-Äquivalent, Cyclosporin und Tacrolimus, sind aber nicht darauf beschränkt.