Farmacocinética, farmacodinámica, seguridad y tolerabilidad de regímenes de dosis múltiples de MT-3724 con lenalidomida para el tratamiento de participantes con linfoma no Hodgkin de células B en recaída/refractario (MT-3724_NHL_003)

Criterios de inclusión:

- Los participantes deben cumplir TODOS los siguientes criterios para ser elegibles para el estudio.

1. Estar adecuadamente informado sobre el estudio y dar su pleno consentimiento para participar, como se demuestra al firmar el ICF por escrito antes de cualquier procedimiento de selección.
2. Ser mayor de 18 años a la fecha de firma del consentimiento informado.

3. Tiene LNH de células B CD20 positivo en recaída o refractario que, en opinión del investigador, podría beneficiarse de la terapia con MT-3724 + LEN. Los participantes deben tener prueba de NHL CD20 positivo ya sea por:

   1. Biopsias históricas (obtenidas con diagnóstico de enfermedad recidivante o refractaria), o

   2. Biopsias frescas.

      • Biopsia de médula ósea
      • Biopsia de ganglio linfático por escisión
   3. Biopsia central de cualquier órgano involucrado; todos son métodos aceptables; FNA no aceptable
4. Todos los subtipos de LNH de células B se pueden considerar para la Parte 1 (aumento de dosis de MT-3724). Solo se puede considerar DLBCL documentado histológicamente (incluida la histología mixta) para la Parte 2 (cohorte de expansión de MTD).

5. Haber recibido todas las terapias aprobadas disponibles para el LNH, una de las cuales debe ser una terapia basada en anti-CD20.

   1. Los participantes cuya terapia previa incluye la terapia con células T del receptor de antígeno quimérico (CAR-T) son elegibles.
   2. Los participantes que se sometieron a un trasplante de células madre (SCT) >100 días para SCT autólogo o >180 días para SCT alogénico antes de la administración del fármaco del estudio y exhibieron una recuperación hematológica completa (de acuerdo con los requisitos de los criterios de inclusión existentes y sin transfusiones de PRBC o plaquetas dentro de las 2 semanas de C1D1) antes de la recaída son elegibles.

6. Tiene una enfermedad medible bidimensionalmente según la Clasificación de Lugano para NHL:

   1. >1,5 cm LDi para ganglios linfáticos
   2. >1,0 cm LDi para enfermedad extraganglionar.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤2

8. Tener una función adecuada de la médula ósea, según lo determinado por todo lo siguiente:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.000/mm³
   2. Recuento de plaquetas ≥50.000 mm³
   3. Hemoglobina ≥8g/dL

9. Tener una función renal adecuada, aclaramiento de creatinina (CLcr) de ≥50 ml/min medido o evaluado mediante el uso de la fórmula de Cockcroft-Gault.

   a. A discreción del investigador, el resultado de eGFR ≤50 ml/min puede verificarse mediante la medición de CLcr basada en la recolección de orina de 24 horas. Los participantes con CLcr ≥50 ml/min serán elegibles independientemente del resultado de eGFR.

10. Tener una función hepática adecuada, determinada por:

    1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x límite superior normal (ULN), o bilirrubina directa ≤1,5 ​​x ULN para participantes con bilirrubina total elevada secundaria al síndrome de Gilbert) y
    2. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 x ULN (o ≤5 x ULN si hay compromiso hepático) y
    3. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 x ULN (o ≤5 x ULN si hay compromiso hepático)

11. Tener una coagulación adecuada, determinada por:

    1. Ración Internacional Normalizada (INR) o Tiempo de Protrombina (PT) ≤1.5 x ULN (a menos que esté en anticoagulantes terapéuticos)
    2. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 x ULN (a menos que esté en anticoagulantes terapéuticos)
12. Albúmina ≥ 3,0 g/dL
13. Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa en 2 ocasiones durante el período de selección (dentro de los 10-14 días y dentro de las 24 horas antes del inicio del tratamiento). Las mujeres sin potencial reproductivo son participantes femeninas posmenopáusicas (>1 año desde el último ciclo menstrual) o esterilizadas permanentemente (p. ej., histerectomía, salpingectomía bilateral).
14. Los hombres deben aceptar usar siempre un condón de látex o sintético durante cualquier contacto sexual con mujeres con potencial reproductivo mientras toman LEN y hasta 4 semanas después de suspender LEN, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa. Los participantes masculinos que toman LEN no deben donar esperma.
15. Los participantes con potencial reproductivo y sus parejas deben aceptar abstenerse continuamente de tener relaciones heterosexuales o usar 2 métodos anticonceptivos confiables simultáneamente para comenzar 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con LEN hasta 28 días después de la última dosis de MT-3724 o LEN. . El investigador o un asociado designado debe asesorar a los participantes sobre cómo lograr una anticoncepción adecuada. Se pueden considerar los siguientes métodos anticonceptivos: una forma altamente eficaz de anticoncepción: ligadura de trompas, dispositivo intrauterino (DIU), hormonal (píldoras anticonceptivas, inyecciones, parches hormonales, anillos vaginales o implantes) o vasectomía de la pareja, y otro método anticonceptivo eficaz: condón masculino de látex o sintético, diafragma o capuchón cervical.
16. Los participantes deben tener una expectativa de vida de >3 meses desde el inicio del tratamiento.

Criterio de exclusión:

• Los participantes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios deben ser excluidos del estudio.

Historia médica y quirúrgica

1. Antecedentes o evidencia actual de enfermedad neoplásica que es histológicamente distinta del LNH, excepto carcinoma de cuello uterino in situ, tumores de vejiga superficiales no invasivos, cáncer de piel no melanoma en estadio I-II tratado curativamente. Se pueden inscribir participantes con cáncer previo tratado curativamente hace >2 años antes del inicio del tratamiento.

2. Evidencia actual de metástasis cerebrales o espinales nuevas o en crecimiento durante la detección. Los participantes con metástasis cerebrales o espinales conocidas pueden ser elegibles si:

   1. Recibió radioterapia u otra terapia apropiada para el cerebro o metástasis espinales; se permite el tratamiento profiláctico concurrente.
   2. Los síntomas neurológicos deben ser estables y no peores que el grado 2
   3. Tener evidencia de enfermedad cerebral o espinal estable en una tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) obtenida dentro de las 4 semanas posteriores a la firma del ICF y comparada con resultados de imágenes anteriores.
   4. No requiere terapia crónica con esteroides o, si corresponde, se ha mantenido estable con una dosis de esteroides de no más de 20 mg/día de prednisona o equivalente por C1D1.
3. Evidencia actual de la enfermedad de injerto contra huésped.
4. Evidencia actual de toxicidad de Grado > 1 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) (antes del inicio del tratamiento, excepto para la caída del cabello, y aquellas toxicidades de Grado 2 enumeradas como permitidas en otros criterios de elegibilidad).
5. Evidencia actual de recuperación incompleta de la cirugía o radioterapia antes del inicio del tratamiento, o cirugía o radioterapia planificada en cualquier momento durante el estudio hasta la Visita EoT, excepto intervenciones electivas menores consideradas aceptables por el investigador.

6. Evidencia actual de infección o herida significativa (grado CTCAE ≥2) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento.

   a. Los participantes con infección de grado 2 que se estabilizó o mejoró con antiinfecciosos orales antes del inicio del tratamiento pueden ser elegibles a discreción del patrocinador.

7. Evidencia actual de enfermedad cardiovascular significativa que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

   1. Angina inestable (síntomas de angina en reposo) o angina de nueva aparición dentro de ≤3 meses antes del inicio del tratamiento.
   2. Trombosis arterial o embolismo pulmonar en ≤3 meses antes del inicio del tratamiento.
   3. Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de ≤3 meses antes del inicio del tratamiento.
   4. Pericarditis (cualquier grado CTCAE), derrame pericárdico (grado CTCAE ≥2), derrame pleural no maligno (grado CTCAE ≥2) o derrame pleural maligno (grado CTCAE ≥3).
   5. Insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) en la selección o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <45 %, evaluada mediante ecografía o exploración de adquisición múltiple (MUGA) dentro de 1 mes antes de comenzar el tratamiento del estudio. (La inclusión de participantes con FEVI entre 40% y 45% debe ser discutida y aprobada por el patrocinador). Se aceptan ecografías o MUGA realizadas dentro de los 6 meses anteriores a la selección y al menos 28 días después de la última terapia contra el cáncer, siempre que el participante no haya recibido ningún agente cardiotóxico potencial desde entonces.
   6. Arritmia cardíaca que requiere tratamiento antiarrítmico en la selección. Los participantes que reciben digoxina, bloqueadores de los canales de calcio o bloqueadores beta-adrenérgicos son elegibles a criterio del investigador después de consultar con un monitor médico si la dosis se ha mantenido estable durante ≥2 semanas antes del inicio del tratamiento con MT-3724. Los participantes con arritmia sinusal y contracciones ventriculares prematuras poco frecuentes son elegibles a discreción del investigador.
8. Intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia (QTcF) >480 ms, determinado como el promedio de tres valores de QTcF en el electrocardiograma (ECG) por triplicado obtenido en la selección.

9. Evidencia actual de VIH, VHB o VHC no controlados en la selección. No se requieren pruebas serológicas si se documenta seronegatividad en el historial médico y si no hay signos clínicos que sugieran infección por VIH o hepatitis, o sospecha de exposición. Las siguientes excepciones aplican para participantes con serología viral positiva:

   1. Se pueden inscribir participantes con VIH y una carga viral indetectable y recuentos de células T CD4+ ≥350 células/microlitro, pero deben estar tomando la profilaxis adecuada contra infecciones oportunistas, si es clínicamente relevante.
   2. Los participantes con serología positiva para el VHB son elegibles si tienen una carga viral indetectable y el participante recibirá profilaxis antiviral para una posible reactivación del VHB, según las pautas institucionales.
   3. Los participantes con serología VHC positiva son elegibles si la PCR cuantitativa para el ARN del VHC en plasma está por debajo del límite inferior de detección. Se permite el tratamiento antiviral contra el VHC simultáneo según las pautas institucionales.
10. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
11. Antecedentes o evidencia actual de hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio, o de hipersensibilidad actual que requiera esteroides sistémicos en dosis >20 mg/día de equivalente de prednisona.

12. Historial o evidencia actual de cualquier otra condición médica o psiquiátrica o trastorno adictivo, o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, pueda aumentar los riesgos asociados con la participación en el estudio, o requiera tratamientos que puedan interferir con la realización del estudio o la interpretación de los resultados del estudio.

    Tratamientos previos

13. Tratamiento previo con MT-3724.

14. Recibió terapia con anticuerpos monoclonales (Mab) anti-CD20 dentro de los siguientes períodos antes del inicio del tratamiento

    1. Rituximab (Rituxan® RTX): 84 días; si un participante había recibido RTX dentro de las 37 semanas anteriores al inicio del tratamiento, el nivel sérico de RTX debe ser negativo (<500 ng/mL) en la selección.
    2. Obinutuzumab (Gazyva®): 184 días
    3. Ofatumumab (Arzerra®): 88 días
15. Recibió terapia para NHL (excepto las terapias con Mab anti-CD20 enumeradas anteriormente y radioinmunoconjugados) dentro de las 4 semanas antes del inicio del tratamiento.
16. Cualquier tratamiento farmacológico en investigación desde 4 semanas o 5 vidas medias del agente antes del inicio del tratamiento, lo que sea más largo, hasta la Visita EoT.

17. Recibió radioterapia en lesiones tumorales que se elegirían como lesiones diana (enfermedad medible) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento, a menos que la lesión exhibiera una progresión objetiva entre la radioterapia y el cribado según la Clasificación de Lugano para LNH.

    a. La radioterapia paliativa para lesiones no diana puede permitirse a discreción del investigador después de consultar con el monitor médico.

18. Recibió cualquier vacuna viva dentro de las 4 semanas antes del inicio del tratamiento, a menos que el investigador crea que los beneficios superan los riesgos, después de la aprobación con el patrocinador.
19. Requerir el uso de inmunomoduladores sistémicos durante el tratamiento del estudio. a. Los inmunomoduladores sistémicos incluyen, entre otros, corticosteroides sistémicos en dosis >20 mg/día o equivalente de prednisona, ciclosporina y tacrolimus.