Farmacocinetica, farmacodinamica, sicurezza e tollerabilità di regimi a dosi multiple di MT-3724 con lenalidomide per il trattamento di partecipanti con linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivato/refrattario (MT-3724_NHL_003)

Criterio di inclusione:

- I partecipanti devono soddisfare TUTTI i seguenti criteri per essere ammessi allo studio.

1. Essere adeguatamente informato sullo studio e acconsentire pienamente alla partecipazione come dimostrato firmando l'ICF scritto prima di qualsiasi procedura di screening.
2. Avere un'età ≥18 anni alla data di firma del modulo di consenso informato.

3. Avere un NHL a cellule B CD20 positivo recidivante o refrattario che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe trarre beneficio dalla terapia MT-3724 + LEN. I partecipanti devono avere la prova di NHL CD20 positivo tramite:

   1. Biopsie storiche (ottenute con diagnosi di malattia recidivante o refrattaria), o

   2. Biopsie fresche.

      • Biopsia del midollo osseo
      • Biopsia linfonodale escissionale
   3. Biopsia centrale di qualsiasi organo coinvolto; sono tutti metodi accettabili; FNA non accettabile
4. Tutti i sottotipi di NHL a cellule B possono essere presi in considerazione per la Parte 1 (incremento della dose MT-3724). Solo il DLBCL documentato istologicamente (inclusa l'istologia mista) può essere preso in considerazione per la Parte 2 (coorte di espansione MTD).

5. Avere ricevuto tutte le terapie approvate disponibili per NHL, una delle quali dovrebbe essere una terapia a base di anti-CD20.

   1. Sono ammissibili i partecipanti la cui terapia precedente include la terapia cellulare con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR-T).
   2. - Partecipanti che sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali (SCT) >100 giorni per SCT autologo o >180 giorni per SCT allogenico prima della somministrazione del farmaco in studio e hanno mostrato un recupero ematologico completo (coerente con i requisiti dei criteri di inclusione esistenti e senza PRBC o trasfusioni di piastrine entro 2 settimane dal C1D1) prima della ricaduta sono ammissibili.

6. Avere una malattia misurabile bidimensionalmente secondo la classificazione di Lugano per NHL:

   1. >1,5 cm LDi per i linfonodi
   2. >1,0 cm LDi per malattia extranodale.
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

8. Avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo, come determinato da quanto segue:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.000/mm³
   2. Conta piastrinica ≥50.000 mm³
   3. Emoglobina ≥8g/dL

9. Avere un'adeguata funzionalità renale, clearance della creatinina (CLcr) ≥50 ml/min misurata o valutata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.

   UN. A discrezione dello sperimentatore, il risultato dell'eGFR ≤50 mL/min può essere verificato mediante la misurazione della CLcr basata sulla raccolta delle urine delle 24 ore. I partecipanti con CLcr ≥50 ml/min saranno idonei indipendentemente dal risultato eGFR.

10. Avere una funzione epatica adeguata, come determinato da:

    1. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore normale (ULN) o bilirubina diretta ≤1,5 ​​x ULN per i partecipanti con bilirubina totale elevata secondaria alla sindrome di Gilbert) e
    2. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 x ULN (o ≤5 x ULN se interessamento epatico) e
    3. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 x ULN (o ≤5 x ULN se interessamento epatico)

11. Avere una coagulazione adeguata, come determinato da:

    1. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​x ULN (a meno che non si utilizzino anticoagulanti terapeutici)
    2. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN (a meno che non si utilizzino anticoagulanti terapeutici)
12. Albumina ≥ 3,0 g/dL
13. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo in 2 occasioni durante il periodo di screening (entro 10-14 giorni ed entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento). Le donne non potenzialmente riproduttive sono partecipanti di sesso femminile in postmenopausa (> 1 anno dall'ultimo ciclo mestruale) o permanentemente sterilizzate (ad esempio, isterectomia, salpingectomia bilaterale).
14. I maschi devono accettare di utilizzare sempre un preservativo in lattice o sintetico durante qualsiasi contatto sessuale con femmine con potenziale riproduttivo durante l'assunzione di LEN e fino a 4 settimane dopo l'interruzione di LEN, anche se hanno subito una vasectomia riuscita. I partecipanti di sesso maschile che assumono LEN non devono donare lo sperma.
15. I partecipanti con potenziale riproduttivo e i loro partner devono accettare di astenersi continuamente da rapporti eterosessuali o di utilizzare simultaneamente 2 metodi di controllo delle nascite affidabili per iniziare 4 settimane prima di iniziare il trattamento con LEN fino a 28 giorni dopo l'ultima dose di MT-3724 o LEN . Lo sperimentatore o un associato designato dovrebbe consigliare ai partecipanti come ottenere un'adeguata contraccezione. Possono essere presi in considerazione i seguenti metodi contraccettivi: una forma altamente efficace di contraccezione - legatura delle tube, dispositivo intrauterino (IUD), ormonale (pillole anticoncezionali, iniezioni, cerotti ormonali, anelli vaginali o impianti) o vasectomia del partner e un metodo aggiuntivo metodo contraccettivo efficace: lattice maschile o preservativo sintetico, diaframma o cappuccio cervicale.
16. I partecipanti devono avere un'aspettativa di vita di> 3 mesi dall'inizio del trattamento.

Criteri di esclusione:

• I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri devono essere esclusi dallo studio.

Anamnesi medica e chirurgica

1. - Anamnesi o evidenza attuale di malattia neoplastica istologicamente distinta dal NHL, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, tumori della vescica superficiali non invasivi, carcinoma cutaneo non melanoma di stadio I-II trattato curativamente. Possono essere arruolati partecipanti con tumore precedentemente trattato in modo curativo> 2 anni prima dell'inizio del trattamento.

2. Prove attuali di metastasi cerebrali o spinali nuove o in crescita durante lo screening. I partecipanti con metastasi cerebrali o spinali note possono essere idonei se:

   1. Ha avuto radioterapia o un'altra terapia appropriata per le metastasi cerebrali o spinali; è consentito un trattamento profilattico concomitante.
   2. I sintomi neurologici devono essere stabili e non peggiori del grado 2
   3. Avere evidenza di malattia cerebrale o spinale stabile sulla topografia computerizzata (TC) o sulla risonanza magnetica (MRI) ottenuta entro 4 settimane dalla firma dell'ICF e confrontata con i risultati di imaging precedenti.
   4. Non richiedono una terapia steroidea cronica o, se applicabile, sono stati stabili con una dose di steroidi non superiore a 20 mg / die di prednisone o equivalente da C1D1.
3. Prove attuali di malattia del trapianto contro l'ospite.
4. Prove attuali di tossicità di grado >1 secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) (prima dell'inizio del trattamento, ad eccezione della caduta dei capelli e delle tossicità di grado 2 elencate come consentite in altri criteri di ammissibilità).
5. Evidenza attuale di recupero incompleto da intervento chirurgico o radioterapia prima dell'inizio del trattamento, o intervento chirurgico o radioterapia pianificato in qualsiasi momento durante lo studio fino alla visita EoT, ad eccezione di interventi elettivi minori ritenuti accettabili dallo sperimentatore.

6. Evidenza attuale di infezione o ferita significativa (grado CTCAE ≥2) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento.

   UN. I partecipanti con infezione di grado 2 che si è stabilizzata o migliorata con antinfettivi orali prima dell'inizio del trattamento possono essere idonei a discrezione dello sponsor

7. Prove attuali di malattie cardiovascolari significative incluse, ma non limitate alle seguenti condizioni:

   1. Angina instabile (sintomi di angina a riposo) o angina di nuova insorgenza entro ≤3 mesi prima dell'inizio del trattamento.
   2. Trombosi arteriosa o embolia polmonare entro ≤3 mesi prima dell'inizio del trattamento.
   3. Infarto del miocardio o ictus entro ≤3 mesi prima dell'inizio del trattamento.
   4. Pericardite (qualsiasi grado CTCAE), versamento pericardico (grado CTCAE ≥2), versamento pleurico non maligno (grado CTCAE ≥2) o versamento pleurico maligno (grado CTCAE ≥3).
   5. - Insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV secondo la New York Heart Association (NYHA) allo screening o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45%, valutata mediante ecografia o scansione con acquisizione multipla (MUGA) entro 1 mese prima dell'inizio del trattamento in studio. (l'inclusione di partecipanti con LVEF tra il 40% e il 45% dovrebbe essere discussa e approvata dallo sponsor). La scansione ecografica o MUGA eseguita entro 6 mesi prima dello screening e almeno 28 giorni dopo l'ultima terapia antitumorale è accettabile, a condizione che da allora il partecipante non abbia ricevuto alcun potenziale agente cardiotossico.
   6. Aritmie cardiache che richiedono terapia antiaritmica allo Screening. I partecipanti che ricevono digossina, bloccanti dei canali del calcio o beta-bloccanti adrenergici sono idonei a discrezione dello sperimentatore dopo aver consultato il monitor medico se la dose è rimasta stabile per ≥2 settimane prima dell'inizio del trattamento con MT-3724. I partecipanti con aritmia sinusale e contrazioni ventricolari premature poco frequenti sono ammissibili a discrezione dello sperimentatore.
8. Intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) >480 ms, determinato come media di tre valori QTcF sull'elettrocardiogramma (ECG) triplicato ottenuto allo Screening.

9. Prove attuali di HIV, HBV o HCV non controllati allo screening. Il test sierologico non è richiesto se la sieronegatività è documentata nell'anamnesi e se non ci sono segni clinici suggestivi di infezione da HIV o epatite o sospetta esposizione. Le seguenti eccezioni si applicano ai partecipanti con sierologia virale positiva:

   1. Possono essere arruolati partecipanti con HIV e carica virale non rilevabile e conte di cellule T CD4+ ≥350 cellule/microlitro, ma devono assumere un'appropriata profilassi delle infezioni opportunistiche, se clinicamente rilevante.
   2. I partecipanti con sierologia HBV positiva sono idonei se hanno una carica virale non rilevabile e il partecipante riceverà la profilassi antivirale per la potenziale riattivazione dell'HBV, secondo le linee guida istituzionali.
   3. I partecipanti con sierologia HCV positiva sono idonei se la PCR quantitativa per l'RNA dell'HCV plasmatico è inferiore al limite inferiore di rilevazione. È consentito il trattamento antivirale concomitante per l'HCV secondo le linee guida istituzionali.
10. Donne in gravidanza o allattamento.
11. Anamnesi o evidenza attuale di ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o di ipersensibilità attuale che richieda steroidi sistemici a dosi >20 mg/die di prednisone equivalente.

12. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica o disturbo da dipendenza, o anomalie di laboratorio che, a parere dello sperimentatore, possono aumentare i rischi associati alla partecipazione allo studio o richiedere trattamenti che possono interferire con la conduzione dello studio o il interpretazione dei risultati dello studio.

    Trattamenti precedenti

13. Precedente trattamento con MT-3724.

14. - Ricevuta terapia con anticorpi monoclonali (Mab) anti-CD20 nei seguenti periodi prima dell'inizio del trattamento

    1. Rituximab (Rituxan® RTX): 84 giorni; se un partecipante aveva ricevuto RTX entro 37 settimane prima dell'inizio del trattamento, allora un livello sierico di RTX deve essere negativo (<500 ng/mL) allo screening.
    2. Obinutuzumab (Gazyva®): 184 giorni
    3. Ofatumumab (Arzerra®): 88 giorni
15. Terapia ricevuta per NHL (ad eccezione delle terapie Mab anti-CD20 sopra elencate e radioimmunoconiugati) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento.
16. Qualsiasi trattamento farmacologico sperimentale da 4 settimane o 5 emivite dell'agente prima dell'inizio del trattamento, a seconda di quale sia il periodo più lungo, fino alla visita EoT.

17. Radioterapia ricevuta su lesioni tumorali che sarebbero state scelte come lesioni bersaglio (malattia misurabile) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, a meno che la lesione non mostrasse una progressione oggettiva tra la radioterapia e lo screening secondo la classificazione di Lugano per NHL.

    UN. La radioterapia palliativa su lesioni non bersaglio può essere consentita a discrezione dello sperimentatore dopo aver consultato il monitor medico.

18. - Ricevuto qualsiasi vaccino vivo entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, a meno che lo sperimentatore non ritenga che i benefici superino i rischi, dopo l'approvazione con lo sponsor.
19. Richiedere l'uso di immunomodulatori sistemici durante il trattamento in studio. UN. Gli immunomodulatori sistemici includono, ma non sono limitati a, corticosteroidi sistemici a dosi >20 mg/die o prednisone equivalente, ciclosporina e tacrolimus.