Dosiseskaleringsundersøgelse af mRNA-2752 til intratumoral injektion til deltagere i avancerede maligniteter

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke forud for gennemførelse af en undersøgelsesspecifik procedure
• Histologisk bekræftet fremskreden eller metastatisk sygdom med mindst 1 målbar læsion som bestemt af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 eller Cheson 2016 kriterier

• Dosiseskalering/bekræftelse:

  o Har sygdomsprogression efter passende standardbehandlingsbehandlinger for metastatisk sygdom, som vides at give klinisk fordel, er intolerant over for behandling eller nægter standardbehandling (ingen grænse for tidligere behandlingslinjer)

• Dosisudvidelse:

  • Gruppe 1 Triple negativ brystkræft: Skal have objektiv evidens for sygdomsprogression under eller efter mindst én tidligere behandlingslinje for metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom. Tilmelding til trin 3 af denne kohorte vil omfatte deltagere, der tidligere har gjort fremskridt med tidligere immunkontrolpunktblokade eller deltagere med programmeret dødsligand 1 (PD-L1) negativ tumor baseret på arkivvæv (hvis tilgængeligt).
  • Gruppe 2 Planocellulært karcinom i hoved og hals: Skal have objektive beviser for sygdomsprogression under eller efter platinholdig kemoterapi samt en PD-1/L1-behandling
  • Gruppe 3 Non-Hodgkins lymfom: Skal have objektiv evidens for sygdomsprogression og have modtaget 2 eller flere tidligere behandlingslinjer. Deltagere med storcellet B-celle lymfom skal tidligere have modtaget antracyklinholdig kemoterapi.
  • Gruppe 4 Urothelial cancer, første linje: Skal være cisplatin-uegnet og PD-L1 negativ
  • Gruppe 5 Urothelial cancer: Skal have objektive beviser for sygdomsprogression under eller efter platinholdig kemoterapi
  • Gruppe 6 Kutant melanom: Skal være modstandsdygtig overfor immunkontrolpunktblokade i den primære eller sekundære erhvervede resistensindstilling.
  • Gruppe 7 Ikke-småcellet lungecancer, primær refraktær eller sekundær erhvervet resistens mod immun checkpoint blokade.

• Dosisundersøgelse:

  o Nydiagnosticeret resektabel, BRAF-vildtype, trin IIIB/C/D og trin IV kutan melanom med klinisk tydelig lymfeknudeinvolvering i neoadjuverende omgivelser.

• Har en tumorlæsion, der er modtagelig for biopsi, og skal være villig til at give baseline- og tumorbiopsiprøver under behandling, hvis det er medicinsk muligt. For deltagere med kun 1 læsion, der er modtagelig for injektion, biopsi og RECIST-vurdering, skal denne læsion være ≥2 centimeter (cm)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤1, uden forværring i løbet af de foregående 2 uger forud for baseline eller dag for første dosering.
• Har en kropsvægt på >30 kg (kg)
• Tilstrækkelig hæmatologisk og biologisk funktion
• Har tegn på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale deltagere
• Behandling Arm B og Arm C: Klinisk euthyroid status. Deltagere med klinisk stabil hypothyroidisme, på tilstrækkelig skjoldbruskkirteltilskud, er tilladt på undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

• Har tidligere modtaget systemisk anticancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 5 halveringstider eller 28 dage efter starten af ​​studiebehandlingen, alt efter hvad der er kortest. Deltagere, der er tilmeldt Arm C, har muligvis ikke modtaget nogen tidligere anti-cancerterapi, immunterapi, strålebehandling eller forsøgsmidler.
• Har modtaget tidligere strålebehandling inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Deltagere, der er tilmeldt arm C, har muligvis ikke tidligere haft anticancerterapi, herunder strålebehandling.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Har aktuel eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Få større kirurgiske indgreb inden for 28 dage eller ikke-undersøgelsesrelaterede mindre procedurer inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Kræver aktiv systemisk antikoagulering på tidspunktet for intratumoral injektion eller biopsi
• Aktive tumorer eller metastaser i centralnervesystemet

• Enhver uafklaret toksicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade ≥2 fra tidligere anticancerterapi med undtagelse af alopeci, vitiligo og protokoldefinerede laboratorieværdier

  • Deltagere med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med den medicinske monitor.
  • Deltagere med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, kan kun inkluderes efter konsultation med den medicinske monitor.
• Enhver aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmune eller inflammatoriske lidelser
• Anamnese med primær immundefekt, allogen transplantation af faste organer eller tuberkulose
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulosetest i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen [HBsAg] resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Deltagere med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Deltagere, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom (ILD), alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk/social sygdom situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere deltagerens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Har aktiv GI-blødning eller hæmoptyse eller historie med blødningsforstyrrelse
• Er en kvindelig deltager, der er gravid eller ammer, eller mandlig eller kvindelig deltager med reproduktionspotentiale, som ikke er villig til at anvende effektiv prævention fra screening til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen