Disulfiram: En test af symptomreduktion blandt patienter med tidligere behandlet borreliose
Disulfiram ("Antabus"): En test af symptomreduktion blandt patienter med tidligere behandlet Lyme-sygdom
Studieoversigt
Detaljeret beskrivelse
Lyme-sygdom, forårsaget af spirokæten Borrelia burgdorferi, er den mest almindelige flåtbårne sygdom i USA. Efter at være blevet bidt af en inficeret skovflåt vil patienter typisk bemærke et ekspanderende udslæt og influenzalignende symptomer. De fleste patienter kommer sig fuldt ud efter indledende behandling med antibiotika såsom doxycyclin eller amoxicillin. Nogle patienter bliver dog ikke helt raske, eller deres symptomer vender tilbage inden for få måneder efter at have afsluttet antibiotikabehandling. Almindelige vedvarende symptomer omfatter træthed, ledsmerter, muskelsmerter, følelsesløshed, prikken, brændende smerter og ændringer i humør, hukommelse eller mental klarhed. Disse symptomer kan vare måneder til år efter behandling og, når de ledsages af funktionsnedsættelse, omtales de af det akademiske samfund som "Post Treatment Lyme Disease Syndrome (PTLDS)". Patienter omtaler dog typisk denne konstellation af vedvarende symptomer som "Kronisk Lyme-sygdom".
Der er flere mulige forklaringer på, hvorfor patienter kan have vedvarende symptomer, herunder vedvarende infektion og post-infektionsmæssige forandringer udløst af den tidligere infektion.
Forskere har for nylig opdaget, at disulfiram er effektivt i laboratoriemiljøet til at dræbe de mikrober, der forårsager borreliose. Disulfiram er mere almindeligt kendt som "Antabus". Det er en FDA-godkendt forbindelse, der bruges til at hjælpe alkoholikere med at modstå alkoholforbrug. Det mest bemærkelsesværdige er, at disulfiram var effektivt til at dræbe ikke kun de aktivt replikerende borreliose-bakterier (dvs. dem, der typisk dræbes af flere antibiotika), men også de relativt slumrende eller hvilende borreliose-bakterier (disse kaldes "stoftolerante persister") - disse sidstnævnte spiroketter er dem, der kan forklare udviklingen af kroniske symptomer på borreliose.
Denne indledende pilotundersøgelse vil fokusere på patienter med vedvarende symptomer på trods af at de har modtaget standard antibiotikabehandling (eller mere) for borreliose. Fordi ingen endnu har undersøgt sikkerheden af disulfiram for patienter med en historie med borreliose, og fordi efterforskerne ikke kender den optimale behandlingsvarighed for disulfiram, vil den indledende indsats have det primære formål at vurdere sikkerheden og afgøre, om et længere forløb med daglig behandling er mere effektiv end en kortere daglig behandling.
Efterforskerne foreslår derfor et lille 14-ugers randomiseret, placebokontrolleret pilotstudie, der inkluderer 24 patienter med vedvarende symptomer på trods af forudgående antibiotikabehandling for borreliose (kendt som post-treatment borreliose syndrom). Blandt de 24 disulfiram-behandlede patienter vil halvdelen få 8 ugers disulfiram, og den anden halvdel vil få en kortere varighed af disulfiram i 4 uger efterfulgt af 4 ugers matchende placebo. Efter uge 8 vil patienterne være fri for piller i 2 uger til den primære uge 10-evaluering og derefter i yderligere 4 uger til uge 14-opfølgende evaluering. Dette vil være et dobbeltblindet studie; hverken læge eller patient vil vide, hvilken behandlingsgruppe patienten er tildelt.
Med denne indledende undersøgelse vil efterforskerne være i stand til at evaluere bivirkninger, tolerabilitet og indledende tegn på effektiviteten af disulfiram til at reducere symptomer blandt de 24 vurderede patienter. Resultaterne af denne undersøgelse vil vejlede efterforskerne med hensyn til, om et større endeligt randomiseret forsøg skal udføres, og hvilken behandlingsplan der er optimal.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
New York
-
New York, New York, Forenede Stater, 10032
- Lyme Research Center New York State Psychiatric Institute
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Anamnese med borreliose-diagnose inden for de foregående 16 år Anamnese med tidligere diagnose af Lyme-sygdom, der opfyldte Centers for Disease Control (CDC) overvågningskriterier case definition
- For udslæt med erythema migrans (EM) skal dette diagnosticeres af en læge;
- For senere stadier af Lyme-sygdom kræver dette en diagnose af LD af en sundhedsudbyder og laboratorietest, der bekræfter et positivt resultat historisk.
- Behandlingshistorie for borreliose, der består af mindst 5 ugers antibiotika (totalt tilføjet alle behandlingsforløb) inden for de sidste 16 år.
- Delvis forudgående svar. Anamnese med mindst delvis respons på tidligere antibiotikabehandling for Lyme-sygdom.
- Antibiotikafrit interval. Vilje til at holde af med andre antibiotika i løbet af denne undersøgelse og i mindst 3 måneder før undersøgelsens randomisering og i løbet af de 14 uger af denne undersøgelse.
Aktuel moderat til svær træthed. Følgende kriterier skal være opfyldt:
- mindst moderat intensitet ved undersøgelsesscreening og ved indtagelse (en score på 4 eller mere på Fatigue Severity Scale)
- udløst eller foreviget af borreliose og varer ved i mindst 6 måneder efter behandlingen
- ikke bedre tilskrives en anden uafhængig medicinsk eller psykiatrisk tilstand
- nuværende episode af borreliose-relateret træthed er relativt vedvarende og har ikke haft et mellemliggende interval på 8 måneder uden træthed siden diagnosen borreliose.
- Aktuelle post-Lyme symptomer forringer patientens livskvalitet
- Holde andre nuværende behandlinger stabile - Patienter kan forblive på anden ikke-antibiotisk medicin, så længe disse medikamenter har været stabile i de 3 måneder før studiestart, og doseringsregimet ikke ændres i løbet af denne undersøgelse (medmindre sidstnævnte er medicinsk eller psykiatrisk indiceret).
- Mellem 18-65 år
- Evne til at læse og tale engelsk
Ekskluderingskriterier:
- Anamnese med kardiovaskulær sygdom (f.eks. koronararteriesygdom eller hjertesvigt).
- Anamnese med anfaldsforstyrrelser, unormale EEG'er, traumatisk hjerneskade, nyresygdom (f. nefritis), leversygdom (f.eks. hepatitis, CIRRHOSE), diabetes mellitus, hypothyroidisme og/eller psykose. Patienter med en historie med storfiberneuropati (EMG/NCS dokumenteret) vil også blive udelukket.
- Historie om stofbrugsforstyrrelser (f.eks. alkoholmisbrug, afhængighed af flere stoffer) inden for de seneste 2 år
- Anamnese i de sidste 6 måneder med stort alkoholforbrug, som defineres som overstadig alkoholforbrug i mere end 5 dage i en periode på en måned. En episode med binge-drinking refererer til indtagelse af 5 eller flere drinks for mænd eller 4 eller flere drinks for kvinder i en 2-timers periode.
- Beviser for aktuel aktiv flåtbåren sygdom, bortset fra borreliose. (Bemærk: Patienter med tegn på positive antistoffer mod en anden TBI vil være berettiget, medmindre der er bevis for, at denne anden TBI i øjeblikket er aktiv (f.eks. forhøjet LFTS (AST & ALT ikke større end 2 gange øvre grænse), lave blodplader, lav WBC høj feber)
- Uvillighed til at bekræfte, at han/hun vil afholde sig fra alkohol og produkter, der kan indeholde alkohol (inklusive saucer, hostesirup, eddike, backrub-produkter, aftershave-lotion) i løbet af måneden før randomisering, i løbet af denne undersøgelse og i 6 uger efter den sidste dosis undersøgelsesmedicin.
- Manglende evne til at bekræfte afholdenhed fra cannabis eller CBD eller THC-holdige produkter
- Kvinder, der ammer, er gravide eller risikerer at blive gravide i løbet af undersøgelsen.
- Patienter, der tager eller planlægger at tage warfarin, metronidazol, paraldehyd, phenytoin, theophyllin, orale antikoagulantia eller isoniazid
- En samtidig eller nylig sygdom, der måske bedre kan forklare den nuværende træthed
- Uvillighed til ikke at tage nogen ny ikke-nødmedicin i løbet af denne undersøgelse uden først at have gennemgået med undersøgelsens forskningslæge
- Anamnese med gummikontaktdermatitis eller allergi over for disulfiram- eller thiuramderivater
- Tidligere alvorlige bivirkninger af disulfiram
- Kognitiv svækkelse for patienter over 60 år.
- Selvmordshandlinger inden for de sidste 6 måneder eller aktuelle selvmordstanker med hensigt eller plan eller historie med bipolar lidelse.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Tredobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: 8 ugers disulfiram
Patienter i denne gruppe får disulfiram i 8 uger.
Doseringsskemaet er fast-fleksibelt, startende ved 250 mg hver anden dag i uge 1, 250 mg dagligt i uge 2, 250 mg skiftevis med 500 mg i uge 3 og 500 mg dagligt i uge 4 til uge 8. Dosisforhøjelser er baseret på klinisk vurdering styret af patienttolerance, respons, kropsvægt og bivirkninger.
|
Patienterne vil modtage disulfiram i 4 uger efterfulgt af placebo i 4 uger eller disulfiram i 8 uger.
Andre navne:
|
|
Aktiv komparator: 4 ugers disulfiram
Patienter i denne gruppe får disulfiram i 4 uger efterfulgt af placebokapsler i 4 uger.
Doseringsskemaet er fast-fleksibelt, startende ved 250 mg hver anden dag i uge 1, 250 mg dagligt i uge 2, 250 mg skiftevis med 500 mg i uge 3 og 500 mg dagligt i uge 4. Placebo-kapsler gives i uge 4. 5-8.
Dosisstigninger er baseret på klinisk vurdering styret af patienttolerance, respons, kropsvægt og bivirkninger.
|
Patienterne vil modtage disulfiram i 4 uger efterfulgt af placebo i 4 uger eller disulfiram i 8 uger.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Fatigue Severity Scale (FSS)
Tidsramme: Ændring vil blive vurderet over et 10 ugers interval
|
Dette er et psykometrisk valideret selvrapporteringsmål for træthed.
Denne foranstaltning består af 11 punkter, der spørger om sværhedsgraden af træthed i forskellige situationer i løbet af den seneste uge.
Scoren for hvert punkt går fra 1 til 7, hvor 1 angiver stærk uenighed og 7 stærk enighed.
Højere score indikerer højere niveauer af træthed.
En responder på FSS er en person, hvis FSS-totalscore er faldet med 0,7 sammenlignet med baseline med uge 10 (eller sidste observation videreført); 0,7 refererer til den minimalt klinisk signifikante forskel (MCID) i ændring over tid.
Vi rapporterer antallet af deltagere, der nåede en meningsfuld reduktion i træthed (lige med eller mere end MCID).
|
Ændring vil blive vurderet over et 10 ugers interval
|
|
Spørgeskema om livskvalitet og tilfredsstillelse - Kort formular (Q-LES-Q-SF)
Tidsramme: Ændring vil blive vurderet over et 10 ugers interval
|
Q-LES-Q - SF er et selvrapporteret spørgeskema med 16 punkter, der evaluerer den overordnede nydelse og tilfredshed med fysisk sundhed, humør, arbejde, husholdnings- og fritidsaktiviteter, sociale og familiemæssige relationer, daglig funktion, seksualliv, økonomisk status, overordnet velvære og medicin.
Svar scores på en 5-trins skala, hvor højere score indikerer bedre nydelse og tilfredshed med livet (mulig rækkevidde 14-70).
Fjorten summerede elementer skaber den samlede Q-LES-Q - SF-score.
To sidste punkter, om medicin og overordnet livstilfredshed, behandles uafhængigt af hinanden.
Meningsfuld forbedring af Q-LES-Q til er en ændringsscore mellem baseline og uge 10 (eller sidste observation videreført) på mindst 6,8 point; 6.8 refererer til den minimalt klinisk signifikante forskel (MCID), hvor en score lig med eller større end 6.8 point repræsenterer en forbedret filkvalitet.
Vi rapporterer # med meningsfuld forbedring.
|
Ændring vil blive vurderet over et 10 ugers interval
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Summary (PCS)
Tidsramme: Ændring vil blive vurderet over et 10 ugers interval
|
The Short Form (36) Health Survey er en patientrapporteret undersøgelse af patienters helbred på 36 punkter.
SF-36 består af otte skalerede scores, som er de vægtede summer af spørgsmålene i deres sektion.
De 8 skalaer er vitalitet, fysisk funktion, kropslig smerte, generel sundhedsopfattelse, fysisk rollefunktion, følelsesmæssig rollefunktion, social rollefunktion mental sundhed.
Hver skala omdannes direkte til en 0-100 skala, jo lavere score jo mere handicap og jo højere score jo mindre handicap.
Vi beregner Physical Component Summary (PCS) (repræsenterer fysisk funktion), som repræsenterer de elementer i SF-36, der repræsenterer fysisk funktion (Ware, 2000); som i underskalaerne indikerer lavere score større handicap. Det normbaserede estimat har et gennemsnit på 50 og en standardafvigelse på 10.
Vi rapporterer størrelsen af scoreændringen fra baseline til uge 10 (eller den sidste observation videreført (LOCF); negative ændringsscores indikerer forbedring.
|
Ændring vil blive vurderet over et 10 ugers interval
|
|
Generelt Symptom Questionnaire (GSQ-30) - Vurder multisystemisk symptombyrde
Tidsramme: Ændring vil blive vurderet over et 10 ugers interval
|
Dette er et psykometrisk valideret 30 punkters selvrapporteringsmål for symptombyrde.
Foranstaltningen beder deltagerne om at vurdere, hvor generet de har været med et bestemt symptom over en 2-ugers tidsramme.
Svarene er lavet på en 5-punkts Likert-skala, der spænder fra "slet ikke" til "meget meget" (scoret 0-4); og den samlede score spænder fra 0-120.
Højere score indikerer mere symptomsværhed.
Vi rapporterer størrelsen af scoreændringen (uge 10 eller sidste observation overført (LOCF)) minus baseline-scoren; en positiv forandringsscore indikerer forbedring.
|
Ændring vil blive vurderet over et 10 ugers interval
|
|
Patientrapporterede udfaldsmålingsinformationssystem (PROMIS-29) Symptomoversigtsscore om søvnforstyrrelser, smerter, angst, depression og lavenergi/træthed (SPADE)
Tidsramme: Ændring vil blive vurderet over et 10 ugers interval
|
PROMIS-29 er en psykometrisk valideret 29 punkters selvrapporteringsmåling, der dækker 7 domæner.
Spørgsmålene er rangeret på en 5-punkts Likert-skala.
Den sammensatte score på 5 symptomer af de 7 domæner er kendt som SPADE summary score (søvnforstyrrelser, smerte, angst, depression og lav energi/træthed); dette repræsenterer de mest almindelige kroniske symptomer i den generelle befolkning.
Hvert domæne har 5 svarmuligheder (f.eks. 1 = slet ikke til 5 = meget), med skalaer fra 4 til 20 og højere score, der indikerer værre symptomsværhed.
Ved at bruge scorerne fra disse 5 domæner beregnede vi den gennemsnitlige score (SPADE-score); SPADE-scoren varierer fra 1 til 5 med højere score, der indikerer større symptomsværhed.
Vi rapporterer størrelsen af ændringen i SPADE-score fra baseline til uge 10 (eller den sidste observation, der blev videreført (LOCF)); en positiv forandringsscore indikerer forbedring.
|
Ændring vil blive vurderet over et 10 ugers interval
|
|
The Short Form (36) Health Survey (SF-36) Mental Component Summary (MCS)
Tidsramme: Ændring vil blive vurderet over et 10 ugers interval
|
The Short Form (36) Health Survey er en patientrapporteret undersøgelse af patienters helbred på 36 punkter.
SF-36 består af otte skalerede scores, som er de vægtede summer af spørgsmålene i deres sektion.
De 8 skalaer er vitalitet, fysisk funktion, kropslig smerte, generel sundhedsopfattelse, fysisk rollefunktion, følelsesmæssig rollefunktion, social rollefunktion mental sundhed.
Hver skala omdannes direkte til en 0-100 skala, jo lavere score jo mere handicap og jo højere score jo mindre handicap.
Vi beregner Mental Component Summary (MCS) (repræsenterer fysisk funktion), som repræsenterer de elementer i SF-36, der repræsenterer fysisk funktion (Ware, 2000); som i underskalaerne indikerer lavere score større handicap..
Det normbaserede skønsmiddel er 50 med en standardafvigelse på 10.
Vi rapporterer størrelsen af ændringen i score fra baseline til uge 10 (eller den sidste observation, der blev videreført (LOCF)); en negativ ændringsscore indikerer forbedring.
|
Ændring vil blive vurderet over et 10 ugers interval
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Brian A Fallon, MD, Columbia University
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Liegner KB. Disulfiram (Tetraethylthiuram Disulfide) in the Treatment of Lyme Disease and Babesiosis: Report of Experience in Three Cases. Antibiotics (Basel). 2019 May 30;8(2):72. doi: 10.3390/antibiotics8020072.
- Long TE. Repurposing Thiram and Disulfiram as Antibacterial Agents for Multidrug-Resistant Staphylococcus aureus Infections. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Aug 24;61(9):e00898-17. doi: 10.1128/AAC.00898-17. Print 2017 Sep.
- Pothineni VR, Wagh D, Babar MM, Inayathullah M, Solow-Cordero D, Kim KM, Samineni AV, Parekh MB, Tayebi L, Rajadas J. Identification of new drug candidates against Borrelia burgdorferi using high-throughput screening. Drug Des Devel Ther. 2016 Apr 1;10:1307-22. doi: 10.2147/DDDT.S101486. eCollection 2016.
- Guerzoni S, Pellesi L, Pini LA, Caputo F. Drug-drug interactions in the treatment for alcohol use disorders: A comprehensive review. Pharmacol Res. 2018 Jul;133:65-76. doi: 10.1016/j.phrs.2018.04.024. Epub 2018 Apr 30.
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Vektorbårne sygdomme
- Infektioner
- Bakterielle infektioner
- Bakterielle infektioner og mykoser
- Gram-negative bakterielle infektioner
- Borrelia infektioner
- Spirochaetales infektioner
- Flåt-bårne sygdomme
- Lyme sygdom
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhæmmere
- Alkoholafskrækkende midler
- Acetaldehyd-dehydrogenasehæmmere
- Disulfiram
Andre undersøgelses-id-numre
- 7755 (Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .