Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Disulfiram: test redukcji objawów wśród pacjentów z wcześniej leczoną boreliozą

9 maja 2023 zaktualizowane przez: Brian A Fallon, Research Foundation for Mental Hygiene, Inc.

Disulfiram („Antabuse”): test redukcji objawów wśród pacjentów z wcześniej leczoną boreliozą

Około 10-20% pacjentów doświadcza utrzymujących się objawów pomimo otrzymania standardowej antybiotykoterapii boreliozy. Możliwe wyjaśnienia uporczywych objawów obejmują uporczywą infekcję i/lub przyczyny poinfekcyjne. Ostatnie badania in vitro wskazują, że disulfiram jest skuteczny w zabijaniu zarówno aktywnie replikujących się, jak i bardziej uśpionych przetrwałych form Borrelia burgdorferi, drobnoustroju wywołującego boreliozę. W tym badaniu badacze badają bezpieczeństwo disulfiramu wśród pacjentów z objawami boreliozy po leczeniu. Badacze prowadzą również wstępne badanie dotyczące względnej korzyści z 4 vs 8 tygodni leczenia disulfiramem.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Choroba z Lyme, wywoływana przez krętka Borrelia burgdorferi, jest najczęstszą chorobą przenoszoną przez kleszcze w Stanach Zjednoczonych. Zazwyczaj po ukąszeniu przez zakażonego kleszcza pacjenci zauważają rozszerzającą się wysypkę i objawy grypopodobne. Większość pacjentów w pełni wraca do zdrowia po wstępnym leczeniu antybiotykami, takimi jak doksycyklina lub amoksycylina. Jednak niektórzy pacjenci nie wracają do pełnej sprawności lub objawy powracają w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu antybiotykoterapii. Typowe uporczywe objawy obejmują zmęczenie, bóle stawów, bóle mięśni, drętwienie, mrowienie, palące bóle oraz zmiany nastroju, pamięci lub jasności umysłu. Objawy te mogą utrzymywać się od miesięcy do lat po leczeniu, a gdy towarzyszy im upośledzenie czynnościowe, są zbiorczo określane przez społeczność akademicką jako „zespół boreliozy po leczeniu (PTLDS)”. Pacjenci jednak zazwyczaj określają tę konstelację uporczywych objawów jako „przewlekłą boreliozę”.

Istnieje kilka możliwych wyjaśnień, dlaczego pacjenci mogą mieć uporczywe objawy, w tym uporczywą infekcję i zmiany poinfekcyjne wywołane wcześniejszą infekcją.

Naukowcy niedawno odkryli, że disulfiram jest skuteczny w warunkach laboratoryjnych w zabijaniu drobnoustrojów powodujących boreliozę. Disulfiram jest bardziej znany jako „Antabuse”. Jest to zatwierdzony przez FDA związek stosowany w celu wspomagania alkoholików w opieraniu się spożywaniu alkoholu. Najbardziej niezwykłe jest to, że disulfiram był skuteczny w zabijaniu nie tylko aktywnie replikujących się bakterii z Lyme (tj. tych, które są zwykle zabijane przez kilka antybiotyków), ale także stosunkowo uśpionych lub nieaktywnych bakterii z Lyme (nazywa się je „uporczywymi tolerującymi leki”) - te ostatnie krętki są tymi, które mogą odpowiadać za rozwój objawów przewlekłej boreliozy.

To wstępne badanie pilotażowe skupi się na pacjentach z uporczywymi objawami pomimo otrzymania standardowej antybiotykoterapii (lub więcej) na boreliozę. Ponieważ nikt jeszcze nie badał bezpieczeństwa disulfiramu u pacjentów z boreliozą w wywiadzie, a badacze nie znają optymalnego czasu leczenia disulfiramem, początkowy wysiłek będzie miał na celu przede wszystkim ocenę bezpieczeństwa i ustalenie, czy dłuższy cykl leczenia codzienne leczenie jest bardziej skuteczne niż krótszy cykl codziennego leczenia.

Badacze proponują zatem małe, 14-tygodniowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie pilotażowe z udziałem 24 pacjentów z uporczywymi objawami pomimo wcześniejszego leczenia antybiotykami boreliozy (znanej jako zespół boreliozy po leczeniu). Spośród 24 pacjentów leczonych disulfiramem, połowa otrzyma disulfiram przez 8 tygodni, a druga połowa otrzyma krótszy czas trwania disulfiramu przez 4 tygodnie, a następnie 4 tygodnie odpowiedniego placebo. Po 8. tygodniu pacjentki nie będą przyjmowały tabletek przez 2 tygodnie do pierwszej oceny w 10. tygodniu, a następnie przez kolejne 4 tygodnie do oceny kontrolnej w 14. tygodniu. Będzie to badanie z podwójnie ślepą próbą; ani lekarz, ani pacjent nie będą wiedzieć, do której grupy terapeutycznej pacjent jest przypisany.

Dzięki temu wstępnemu badaniu badacze będą mogli ocenić skutki uboczne, tolerancję i wstępne oznaki skuteczności disulfiramu w zmniejszaniu objawów wśród 24 ocenianych pacjentów. Wyniki tego badania będą dla badaczy wskazówką, czy należy przeprowadzić większe ostateczne badanie z randomizacją i jaki schemat leczenia jest optymalny.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

11

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

    • New York
      • New York, New York, Stany Zjednoczone, 10032
        • Lyme Research Center New York State Psychiatric Institute

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat do 65 lat (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Historia rozpoznania boreliozy w ciągu ostatnich 16 lat Historia wcześniejszej diagnozy boreliozy, która spełniała kryteria nadzoru Centers for Disease Control (CDC) definicja przypadku

    • W przypadku wysypki rumienia wędrującego (EM) musi to być zdiagnozowane przez pracownika służby zdrowia;
    • W przypadku późniejszych stadiów boreliozy wymaga to diagnozy LD przez pracownika służby zdrowia i badań laboratoryjnych, które potwierdzają pozytywny wynik w przeszłości.
  • Historia leczenia boreliozy, która obejmuje co najmniej 5 tygodni antybiotykoterapii (łącznie dodając wszystkie kursy leczenia) w ciągu ostatnich 16 lat.
  • Częściowa uprzednia odpowiedź. Historia przynajmniej częściowej odpowiedzi na wcześniejszą antybiotykoterapię boreliozy.
  • Przerwa bez antybiotyku. Chęć odstawienia innych antybiotyków w trakcie tego badania i przez co najmniej 3 miesiące przed randomizacją do badania oraz w ciągu 14 tygodni tego badania.
  • Obecne zmęczenie od umiarkowanego do ciężkiego. Muszą być spełnione następujące kryteria:

    1. co najmniej umiarkowana intensywność podczas badań przesiewowych i przy przyjmowaniu (wynik 4 lub więcej w skali ciężkości zmęczenia)
    2. wywołane lub utrwalone przez boreliozę i utrzymujące się przez co najmniej 6 miesięcy po leczeniu
    3. nie można lepiej przypisać innemu niezależnemu schorzeniu medycznemu lub psychiatrycznemu
    4. obecny epizod zmęczenia związanego z boreliozą jest względnie trwały i nie miał przerwy trwającej 8 miesięcy bez zmęczenia od rozpoznania boreliozy.
  • Obecne objawy po boreliozie pogarszają jakość życia pacjenta
  • Utrzymanie stabilności innych obecnych metod leczenia — pacjenci mogą przyjmować inne leki niebędące antybiotykami, o ile leki te były stabilne przez 3 miesiące przed rozpoczęciem badania, a schemat dawkowania nie zmienił się w trakcie tego badania (chyba że ten ostatni jest medycznie lub ze wskazań psychiatrycznych).
  • W wieku 18-65 lat
  • Umiejętność czytania i mówienia po angielsku

Kryteria wyłączenia:

  • Historia chorób sercowo-naczyniowych (np. choroba wieńcowa lub niewydolność serca).
  • Zaburzenia napadowe w wywiadzie, nieprawidłowy zapis EEG, urazowe uszkodzenie mózgu, choroba nerek (np. zapalenie nerek), choroby wątroby (np. zapalenie wątroby, MARSKOŚĆ), cukrzyca, niedoczynność tarczycy i/lub psychozy. Pacjenci z neuropatią dużych włókien w wywiadzie (udokumentowaną EMG/NCS) również zostaną wykluczeni.
  • Historia zaburzeń związanych z używaniem substancji (np. nadużywanie alkoholu, uzależnienie od wielu narkotyków) w ciągu ostatnich 2 lat
  • Historia intensywnego używania alkoholu w ciągu ostatnich 6 miesięcy, definiowana jako upijanie się przez ponad 5 dni w okresie jednego miesiąca. Epizod upijania się odnosi się do spożycia 5 lub więcej drinków dla mężczyzn lub 4 lub więcej drinków dla kobiet w okresie 2 godzin.
  • Dowód na obecną aktywną chorobę przenoszoną przez kleszcze inną niż borelioza. (Uwaga: pacjenci z dodatnimi przeciwciałami na inny TBI będą kwalifikowani, chyba że istnieją dowody na to, że ten inny TBI jest obecnie aktywny (np. podwyższony LFTS (AST i ALT nie większy niż 2-krotność górnej granicy), mała liczba płytek krwi, mała WBC , wysoka gorączka)
  • Niechęć do potwierdzenia, że ​​będzie powstrzymywać się od alkoholu i produktów, które mogą zawierać alkohol (w tym sosów, syropu na kaszel, octu, produktów do masażu pleców, płynów po goleniu) w ciągu miesiąca poprzedzającego randomizację, w trakcie tego badania i przez 6 tygodni po ostatniej dawce badanego leku.
  • Niemożność potwierdzenia abstynencji od konopi indyjskich lub produktów zawierających CBD lub THC
  • Kobiety karmiące piersią, w ciąży lub zagrożone zajściem w ciążę w trakcie badania.
  • Pacjenci, którzy przyjmują lub planują przyjmować warfarynę, metronidazol, paraldehyd, fenytoinę, teofilinę, doustne leki przeciwzakrzepowe lub izoniazyd
  • Współistniejąca lub niedawno przebyta choroba, która może lepiej tłumaczyć obecne zmęczenie
  • Niechęć do nieprzyjmowania żadnych nowych leków innych niż doraźne w trakcie tego badania bez uprzedniej konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Historia kontaktowego zapalenia skóry z gumą lub alergii na disulfiram lub pochodne tiuramu
  • Wcześniejsza historia poważnych działań niepożądanych na disulfiram
  • Zaburzenia funkcji poznawczych u pacjentów po 60.
  • Akty samobójcze w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub obecne myśli samobójcze z zamiarem lub planem lub choroba afektywna dwubiegunowa w wywiadzie.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Potroić

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: 8 tygodni disulfiramu
Pacjenci z tej grupy otrzymują disulfiram przez 8 tygodni. Schemat dawkowania jest stały-elastyczny, zaczynając od 250 mg co drugi dzień w 1. tygodniu, 250 mg na dobę w 2. tygodniu, 250 mg na przemian z 500 mg w 3. tygodniu i 500 mg na dobę od 4. do 8. tygodnia. w oparciu o ocenę kliniczną opartą na tolerancji pacjenta, odpowiedzi, masie ciała i skutkach ubocznych.
Pacjenci będą otrzymywać disulfiram przez 4 tygodnie, a następnie placebo przez 4 tygodnie lub disulfiram przez 8 tygodni.
Inne nazwy:
  • Antabus
Aktywny komparator: 4 tygodnie disulfiramu
Pacjenci z tej grupy otrzymują disulfiram przez 4 tygodnie, a następnie kapsułki placebo przez 4 tygodnie. Schemat dawkowania jest stały-elastyczny, zaczynając od 250 mg co drugi dzień w 1. tygodniu, 250 mg na dobę w 2. tygodniu, 250 mg na przemian z 500 mg w 3. tygodniu i 500 mg na dobę w 4. tygodniu. Kapsułki placebo podaje się przez tygodnie 5-8. Zwiększenie dawki opiera się na ocenie klinicznej, na podstawie tolerancji pacjenta, odpowiedzi, masy ciała i działań niepożądanych.
Pacjenci będą otrzymywać disulfiram przez 4 tygodnie, a następnie placebo przez 4 tygodnie lub disulfiram przez 8 tygodni.
Inne nazwy:
  • Antabus

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Skala ciężkości zmęczenia (FSS)
Ramy czasowe: Zmiana zostanie oceniona w odstępie 10 tygodni
Jest to potwierdzona psychometrycznie samoopisowa miara zmęczenia. Narzędzie to składa się z 11 pytań dotyczących nasilenia zmęczenia w różnych sytuacjach w ciągu ostatniego tygodnia. Punktacja dla każdej pozycji mieści się w przedziale od 1 do 7, gdzie 1 oznacza zdecydowaną niezgodę, a 7 zdecydowaną zgodę. Wyższe wyniki wskazują na wyższy poziom zmęczenia. Osoba reagująca na FSS to osoba, której całkowity wynik FSS zmniejszył się o 0,7 w porównaniu z wartością wyjściową do tygodnia 10 (lub ostatnią obserwacją przeniesioną); 0,7 odnosi się do minimalnie istotnej różnicy klinicznej (MCID) w zmianie w czasie. Podajemy liczbę uczestników, którzy osiągnęli znaczącą redukcję zmęczenia (równą lub większą niż MCID).
Zmiana zostanie oceniona w odstępie 10 tygodni
Kwestionariusz Jakości Radości i Satysfakcji z Życia - Formularz Krótki (Q-LES-Q-SF)
Ramy czasowe: Zmiana zostanie oceniona w odstępie 10 tygodni
Q-LES-Q - SF jest kwestionariuszem samoopisowym, zawierającym 16 pozycji oceniających ogólną przyjemność i satysfakcję ze zdrowia fizycznego, nastroju, pracy, zajęć domowych i rekreacyjnych, relacji społecznych i rodzinnych, codziennego funkcjonowania, życia seksualnego, statusu ekonomicznego, ogólne samopoczucie i leki. Odpowiedzi oceniane są na 5-stopniowej skali, gdzie wyższe wyniki wskazują na większą radość i satysfakcję z życia (możliwy przedział 14-70). Czternaście zsumowanych pozycji tworzy całkowity wynik Q-LES-Q - SF. Dwie ostatnie pozycje, dotyczące leków i ogólnego zadowolenia z życia, są rozpatrywane niezależnie. Znaczącą poprawą w Q-LES-Q do jest zmiana wyniku między punktem wyjściowym a tygodniem 10 (lub ostatnią obserwacją przeniesioną do przodu) o co najmniej 6,8 punktu; 6,8 odnosi się do minimalnej istotnej różnicy klinicznej (MCID), gdzie wynik równy lub większy niż 6,8 punktu oznacza lepszą jakość pliku. Zgłaszamy # ze znaczącą poprawą.
Zmiana zostanie oceniona w odstępie 10 tygodni

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Krótka ankieta (36) Ankieta zdrowotna (SF-36) Podsumowanie komponentów fizycznych (PCS)
Ramy czasowe: Zmiana zostanie oceniona w odstępie 10 tygodni
Krótka (36) ankieta zdrowotna to składająca się z 36 pozycji ankieta dotycząca stanu zdrowia pacjenta, zgłaszana przez pacjentów. SF-36 składa się z ośmiu skalowanych wyników, które są ważonymi sumami pytań w danej sekcji. 8 skal to: witalność, funkcjonowanie fizyczne, ból ciała, ogólne postrzeganie zdrowia, funkcjonowanie w rolach fizycznych, funkcjonowanie w rolach emocjonalnych, funkcjonowanie w rolach społecznych zdrowie psychiczne. Każda skala jest bezpośrednio przekształcana w skalę 0-100, im niższy wynik, tym większa niepełnosprawność, a im wyższy wynik, tym mniejsza niepełnosprawność. Obliczamy Podsumowanie Komponentów Fizycznych (PCS) (reprezentujące funkcjonowanie fizyczne), które reprezentuje pozycje w SF-36 reprezentujące funkcjonowanie fizyczne (Ware, 2000); podobnie jak w podskalach, niższe wyniki wskazują na większą niepełnosprawność. Oszacowanie oparte na normach ma średnią 50 i odchylenie standardowe 10. Zgłaszamy wielkość zmiany wyniku od wartości początkowej do tygodnia 10 (lub ostatniej obserwacji przeniesionej do przodu (LOCF)); dodatnie wyniki zmian wskazują na poprawę.
Zmiana zostanie oceniona w odstępie 10 tygodni
Ogólny kwestionariusz objawów (GSQ-30) — ocena wieloukładowego obciążenia objawami
Ramy czasowe: Zmiana zostanie oceniona w odstępie 10 tygodni
Jest to potwierdzona psychometrycznie, składająca się z 30 pozycji samoopisowa miara obciążenia objawami. Narzędzie prosi uczestników o ocenę, jak bardzo przeszkadza im dany objaw w ciągu 2 tygodni. Odpowiedzi udzielane są na 5-stopniowej skali Likerta od „wcale” do „bardzo” (ocena 0-4); a całkowity wynik mieści się w zakresie od 0 do 120. Wyższe wyniki wskazują na większe nasilenie objawów. Podajemy wielkość zmiany wyniku (tydzień 10 lub ostatnia obserwacja przeniesiona do przodu (LOCF)) minus wynik wyjściowy; ujemny wynik zmiany wskazuje na poprawę.
Zmiana zostanie oceniona w odstępie 10 tygodni
System informacji o wynikach zgłaszanych przez pacjentów (PROMIS-29) Podsumowanie objawów w zakresie zaburzeń snu, bólu, niepokoju, depresji i niskiego poziomu energii/zmęczenia (SPADE)
Ramy czasowe: Zmiana zostanie oceniona w odstępie 10 tygodni
PROMIS-29 to potwierdzony psychometrycznie, składający się z 29 pozycji środek samoopisowy obejmujący 7 domen. Pytania są uszeregowane w 5-stopniowej skali Likerta. Złożony wynik dla 5 objawów z 7 domen jest znany jako sumaryczny wynik SPADE (zaburzenia snu, ból, niepokój, depresja i niski poziom energii/zmęczenie); reprezentuje to najczęstsze objawy przewlekłe w populacji ogólnej. Każda domena ma 5 opcji odpowiedzi (np. 1 = wcale do 5 = bardzo), przy czym wyniki na skali mieszczą się w zakresie od 4 do 20, a wyższe wyniki wskazują na gorsze nasilenie objawów. Korzystając z wyników z tych 5 domen, obliczyliśmy średni wynik (wynik SPADE); wynik SPADE mieści się w zakresie od 1 do 5, przy czym wyższe wyniki wskazują na większe nasilenie objawów. Zgłaszamy wielkość zmiany wyników SPADE od wartości wyjściowej do tygodnia 10 (lub ostatniej obserwacji przeniesionej do przodu (LOCF)); ujemny wynik zmiany wskazuje na poprawę.
Zmiana zostanie oceniona w odstępie 10 tygodni
Krótka ankieta (36) Ankieta o stanie zdrowia (SF-36) Podsumowanie komponentu psychicznego (MCS)
Ramy czasowe: Zmiana zostanie oceniona w odstępie 10 tygodni
Krótka (36) ankieta zdrowotna to składająca się z 36 pozycji ankieta dotycząca stanu zdrowia pacjenta, zgłaszana przez pacjentów. SF-36 składa się z ośmiu skalowanych wyników, które są ważonymi sumami pytań w danej sekcji. 8 skal to: witalność, funkcjonowanie fizyczne, ból ciała, ogólne postrzeganie zdrowia, funkcjonowanie w rolach fizycznych, funkcjonowanie w rolach emocjonalnych, funkcjonowanie w rolach społecznych zdrowie psychiczne. Każda skala jest bezpośrednio przekształcana w skalę 0-100, im niższy wynik, tym większa niepełnosprawność, a im wyższy wynik, tym mniejsza niepełnosprawność. Obliczamy Podsumowanie Komponentów Mentalnych (MCS) (reprezentujące funkcjonowanie fizyczne), które reprezentuje pozycje w SF-36 reprezentujące funkcjonowanie fizyczne (Ware, 2000); podobnie jak w podskalach, niższe wyniki wskazują na większą niepełnosprawność. Średnia szacunkowa oparta na normach wynosi 50 przy odchyleniu standardowym równym 10. Zgłaszamy wielkość zmiany wyników od wartości początkowej do tygodnia 10 (lub ostatniej obserwacji przeniesionej do przodu (LOCF)); pozytywny wynik zmiany wskazuje na poprawę.
Zmiana zostanie oceniona w odstępie 10 tygodni

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Współpracownicy

Śledczy

  • Główny śledczy: Brian A Fallon, MD, Columbia University

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

31 lipca 2019

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

26 listopada 2021

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

31 marca 2022

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

25 marca 2019

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

25 marca 2019

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

27 marca 2019

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

5 czerwca 2023

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

9 maja 2023

Ostatnia weryfikacja

1 maja 2023

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Opis planu IPD

Nie ma aktualnego planu udostępniania danych uczestników.

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Tak

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Jakość życia

Badania kliniczne na Disulfiram

3
Subskrybuj