AMPLIFICERING AF NEOepitop-specifikke vaccineresponser i progressivt diffust gliom (AMPLIFY-NEOVAC)

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år, ryger eller ikke-ryger, uanset etnisk oprindelse og køn
• Patienter med en utvetydig første, anden eller tredje tilbagefald af et histologisk bekræftet IDH1R132H-muteret gliom WHO grad II, III eller IV progressivt efter strålebehandling og kemoterapi
• Fravær af kromosomal 1p/19q co-deletion i det primære tumorvæv og/eller
• Tab af nukleær ATRX-ekspression i det primære tumorvæv (delvist tab tilladt)
• Tilgængelighed af tumorvæv til analyse (FFPE bulkvæv)
• Patienterne har modtaget strålebehandling (54 - 60 Gy) og mindst seks måneders alkylerende kemoterapi
• Patienterne har mindst tre måneder fri med strålebehandling
• Patienterne skal være kandidater til resektion, og genresektionen skal kunne udskydes i syv uger
• Patienter bør være immunkompetente (dvs. ingen samtidig behandling med dexamethason (eller tilsvarende), eller modtage stabile/faldende steroidniveauer, der ikke overstiger 2 mg/dag dexamethason (eller tilsvarende) i løbet af de sidste 3 dage før klinisk screening; ingen svær lymfopeni)
• Karnofsky Performance Status ≥ 70
• Estimeret kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (eller lokal institutionel standardmetode)
• Patientens evne til at forstå karakter og individuelle konsekvenser af det kliniske forsøg
• Dokumentation for informeret samtykke, der er personligt underskrevet og dateret af patienten (eller et vidne, hvis patienten ikke er i stand til at skrive) og indikerer, at patienten er blevet informeret om alle relevante aspekter af undersøgelsen, og at patienten giver sit samtykke til at deltage i forsøget
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP; dvs. dem, der ikke har gennemgået en hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi, eller som ikke har været postmenopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder) skal have en negativ serumgraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE) /L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 72 timer før starten af ​​forsøgslægemidlet (IMP'erne).
• WOCBP skal bruge en effektiv præventionsmetode for at undgå graviditet under hele undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af IMP. Dette omfatter to forskellige former for effektiv prævention (f.eks. hormonprævention og kondom, spiral/spiral og kondom) eller sterilisering, hvilket resulterer i en fejlrate på mindre end 1 % om året.
• Mænd skal være villige og i stand til at bruge en effektiv præventionsmetode gennem hele undersøgelsen i op til 3 måneder efter sidste dosis af IMP(erne), hvis deres seksuelle partnere er WOCBP (acceptable metoder se ovenfor).
• Tilgængelighed af præ-studie MRT (magnetisk resonans tomografi) af seneste tumortilbagefald
• Patienter, der er villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, UNDTAGET følgende:

  1. intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion);
  2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende;
  3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
• Graviditet eller amning
• Tidligere eller samtidig eksperimentel behandling af tumoren bortset fra strålebehandling og alkylerende kemoterapi. Dette omfatter lokale terapier såsom interstitiel strålebehandling eller lokal kemoterapi (dvs. BCNU wafers), lokoregional hypertermi, elektriske felter og antiangiogene terapi (såsom Bevacizumab).
• Unormale (≥ Grade 2 CTCAE v4.03) laboratorieværdier for skjoldbruskkirtlen: fri T4 og TSH

• Unormale (≥ Grade 2 CTCAE v4.03) laboratorieværdier for hæmatologi, lever- og nyrefunktion (serumkreatinin). I detaljer gælder følgende værdier som eksklusionskriterier:

  1. Hæmoglobin < 9 g/dL (5,59 mmol/L)
  2. Fald i antallet af hvide blodlegemer (WBC) (10,0 x 109/L)
  3. Fald i absolut neutrofiltal (ANC) (< 1,5 x 109/L)
  4. Fald i blodpladetal (< 100 x 109/L)
  5. Bilirubin > 1,5 x ULN (øvre grænse for normal i henhold til det udførende laboratoriums referenceområde)
  6. ALT > 2,5 x ULN
  7. AST > 2,5 x ULN
  8. GGT > 2,5 x ULN
  9. Serumkreatininstigning (> 1,5 x ULN)
• Patienter med anamnese eller tilstedeværelse af HIV og/eller HBV/HCV positivitet (positivt HBV overfladeantigen eller HCV RNA, hvis anti-HCV antistof screening tester positiv)
• Patienter med anamnese eller kendt tilstedeværelse af tuberkulose (positiv QuantiFERON®-TB Gold-test (eller tilsvarende) eller tuberkulin-hudtest). Patienter med et ubestemmeligt resultat af QuantiFERON®-TB Gold-testen (eller tilsvarende) er ikke kvalificerede, medmindre yderligere test viser et negativt resultat (tuberkulin-hudtest eller gentagen QuantiFERON®-TB Gold-test/eller tilsvarende). Hvis der udføres en tuberkulin-hudtest, er en induration på > 6 mm "positiv" for en patient med BCG-vaccine i anamnesen, mens en induration på > 10 mm er "positiv" for en patient uden BCG-vaccine i anamnesen. Om nødvendigt kan en QuantiFERON®-TB Gold eller tilsvarende test suppleres med yderligere specifikke diagnostiske tests i henhold til standardprocedurer.
• Patienter med alvorlige infektion(er) eller tegn/symptomer på infektion inden for 2 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet/-stofferne.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Patienter, der har modtaget en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet/-stofferne.
• Patienter med en tidligere solid organtransplantation eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation
• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er berettigede.
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: Cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin.
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (NCI CTCAE v.4.03 Karakter >1); dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller andre vedvarende toksiciteter Grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptabel.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder colitis, inflammatorisk tarmsygdom, pneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
• Anamnese med overfølsomhed over for forsøgslægemidlet eller over for ethvert lægemiddel med lignende kemisk struktur eller over for ethvert hjælpestof til stede i forsøgslægemidlets farmaceutiske form, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
• Deltagelse i andre kliniske forsøg eller deres observationsperiode inden for de sidste 30 dage før den første administration af IMP(erne).