Å AMPLIFICERE NEOepitop-spesifikke vaksineresponser ved progressivt diffust gliom (AMPLIFY-NEOVAC)

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år, røyking eller ikke-røyker, uansett etnisk opprinnelse og kjønn
• Pasienter har utvetydig første, andre eller tredje tilbakefall av et histologisk bekreftet IDH1R132H-mutert gliom WHO grad II, III eller IV progressivt etter strålebehandling og kjemoterapi
• Fravær av kromosomal 1p/19q co-delesjon i det primære tumorvevet og/eller
• Tap av nukleært ATRX-uttrykk i det primære tumorvevet (delvis tap tillatt)
• Tilgjengelighet av tumorvev for analyse (FFPE bulkvev)
• Pasienter har fått strålebehandling (54 - 60 Gy) og minst seks måneder med alkylerende kjemoterapi
• Pasientene har minst tre måneder fri med strålebehandling
• Pasienter må være kandidater for reseksjonering og re-reseksjon må kunne utsettes i syv uker
• Pasienter bør være immunkompetente (dvs. ingen samtidig behandling med deksametason (eller tilsvarende), eller motta stabile/reduserende steroidnivåer som ikke overstiger 2 mg/dag deksametason (eller tilsvarende) i løpet av de siste 3 dagene før klinisk screening; ingen alvorlig lymfopeni)
• Karnofsky ytelsesstatus ≥ 70
• Estimert kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (eller lokal institusjonell standardmetode)
• Pasientens evne til å forstå karakter og individuelle konsekvenser av den kliniske utprøvingen
• Bevis på informert samtykkedokument personlig signert og datert av pasienten (eller et vitne i tilfelle pasienten ikke er i stand til å skrive) og som indikerer at pasienten har blitt informert om alle relevante aspekter ved studien og at pasienten samtykker i å delta i rettssaken
• Kvinner i fertil alder (WOCBP; det vil si de som ikke har gjennomgått en hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi eller som ikke har vært postmenopausale i minst 24 måneder på rad) må ha en negativ serumgraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE) /L eller tilsvarende enheter av HCG) innen 72 timer før oppstart av forsøksmedisinen(e) (IMP).
• WOCBP må bruke en effektiv prevensjonsmetode for å unngå graviditet gjennom hele studien og i 3 måneder etter siste dose av IMP. Dette inkluderer to forskjellige former for effektiv prevensjon (f.eks. hormonell prevensjon og kondom, spiral/spiral og kondom) eller sterilisering, noe som resulterer i en feilrate på mindre enn 1 % per år.
• Menn må være villige og i stand til å bruke en effektiv prevensjonsmetode gjennom hele studien i opptil 3 måneder etter siste dose av IMP(ene), dersom deres seksuelle partnere er WOCBP (akseptable metoder se ovenfor).
• Tilgjengelighet av pre-studie MRT (magnetisk resonanstomografi) av siste tumorresidiv
• Pasienter som er villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• Nåværende bruk av immundempende medisiner, UNNTATT for følgende:

  1. intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon);
  2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende;
  3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
• Graviditet eller amming
• Tidligere eller samtidig eksperimentell behandling for svulsten annet enn strålebehandling og alkylerende kjemoterapi. Dette inkluderer lokale terapier som interstitiell strålebehandling eller lokal kjemoterapi (dvs. BCNU wafere), lokoregional hypertermi, elektriske felt og antiangiogene terapi (som Bevacizumab).
• Unormale (≥ grad 2 CTCAE v4.03) laboratorieverdier for skjoldbruskkjertelen: fri T4 og TSH

• Unormale (≥ Grad 2 CTCAE v4.03) laboratorieverdier for hematologi, lever- og nyrefunksjon (serumkreatinin). I detalj gjelder følgende verdier som eksklusjonskriterier:

  1. Hemoglobin < 9 g/dL (5,59 mmol/L)
  2. Nedgang i antall hvite blodlegemer (10,0 x 109/L)
  3. Absolutt nøytrofiltall (ANC) reduksjon (< 1,5 x 109/L)
  4. Nedgang i antall blodplater (< 100 x 109/L)
  5. Bilirubin > 1,5 x ULN (øvre normalgrense i henhold til laboratoriets referanseområde)
  6. ALT > 2,5 x ULN
  7. AST > 2,5 x ULN
  8. GGT > 2,5 x ULN
  9. Serumkreatininøkning (> 1,5 x ULN)
• Pasienter med anamnese eller tilstedeværelse av HIV og/eller HBV/HCV positivitet (positivt HBV overflateantigen eller HCV RNA hvis anti-HCV antistoffscreening tester positivt)
• Pasienter med anamnese eller kjent tilstedeværelse av tuberkulose (positiv QuantiFERON®-TB Gold-test (eller tilsvarende) eller tuberkulin-hudtest). Pasienter med et ubestemt resultat av QuantiFERON®-TB Gold-testen (eller tilsvarende) er ikke kvalifisert med mindre ytterligere testing viser et negativt resultat (tuberkulin-hudtest eller gjentatt QuantiFERON®-TB Gold-test/eller tilsvarende). Hvis det utføres en tuberkulinhudtest, er en indurasjon på > 6 mm "positiv" for en pasient med BCG-vaksine i anamnesen, mens en indurasjon på > 10 mm er "positiv" for en pasient uten BCG-vaksine i anamnesen. Om nødvendig kan en QuantiFERON®-TB Gold eller tilsvarende test kompletteres med ytterligere spesifikke diagnostiske tester i henhold til standardprosedyrer.
• Pasienter med alvorlig infeksjon(er) eller tegn/symptomer på infeksjon innen 2 uker før første administrasjon av studiemedikamentet(e)
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Pasienter som har mottatt en levende, svekket vaksine innen 4 uker før første administrasjon av studiemedikamentet(e)
• Pasienter med tidligere solid organtransplantasjon eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon
• Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasykdommer som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: Cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering.
• Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling (NCI CTCAE v.4.03 Karakter >1); Alopesi, sensorisk nevropati Grad ≤ 2 eller andre vedvarende toksisiteter Grad ≤ 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er imidlertid akseptabelt.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander inkludert kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, lungebetennelse, lungefibrose eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.
• Anamnese med overfølsomhet overfor utprøvingspreparatet eller for ethvert medikament med lignende kjemisk struktur eller til ethvert hjelpestoff som er tilstede i den farmasøytiske formen av testpreparatet, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3).
• Deltakelse i andre kliniske studier eller deres observasjonsperiode i løpet av de siste 30 dagene før første administrasjon av IMP(ene).