VERSTÄRKUNG NEOepitop-spezifischer Impfreaktionen bei progressivem diffusem Gliom (AMPLIFY-NEOVAC)

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre, Raucher oder Nichtraucher, unabhängig von ethnischer Herkunft und Geschlecht
• Patienten mit eindeutigem ersten, zweiten oder dritten Rezidiv eines histologisch bestätigten Glioms mit IDH1R132H-Mutation, WHO-Grad II, III oder IV, progressiv nach Strahlen- und Chemotherapie
• Fehlen einer chromosomalen 1p/19q-Co-Deletion im Primärtumorgewebe und/oder
• Verlust der nuklearen ATRX-Expression im Primärtumorgewebe (teilweiser Verlust zulässig)
• Verfügbarkeit von Tumorgewebe zur Analyse (FFPE Bulk Tissue)
• Die Patienten haben eine Strahlentherapie (54–60 Gy) und eine mindestens sechsmonatige alkylierende Chemotherapie erhalten
• Die Patienten sind mindestens drei Monate strahlentherapiefrei
• Die Patienten müssen Kandidaten für eine erneute Resektion sein und die erneute Resektion muss um sieben Wochen verschoben werden können
• Die Patienten sollten immunkompetent sein (d.h. keine gleichzeitige Behandlung mit Dexamethason (oder Äquivalent) oder während der letzten 3 Tage vor dem klinischen Screening stabile/abnehmende Steroidspiegel von nicht mehr als 2 mg/Tag Dexamethason (oder Äquivalent) erhalten; keine schwere Lymphopenie)
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70
• Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder lokaler institutioneller Standardmethode)
• Fähigkeit des Patienten, den Charakter und die individuellen Folgen der klinischen Prüfung zu verstehen
• Nachweis einer Einverständniserklärung, die vom Patienten persönlich unterzeichnet und datiert ist (oder ein Zeuge, falls der Patient nicht schreiben kann) und aus der hervorgeht, dass der Patient über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde und dass der Patient der Teilnahme an der Studie zustimmt
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP; d. h. Frauen, die sich keiner Hysterektomie, bilateralen Salpingektomie und bilateralen Ovarektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht postmenopausal waren) müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben (Mindestsensitivität 25 IE /L oder äquivalente HCG-Einheiten) innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Verabreichung der Prüfpräparate (IMPs).
• WOCBP muss eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden, um eine Schwangerschaft während der gesamten Studie und für 3 Monate nach der letzten IMP-Dosis zu vermeiden. Dazu gehören zwei unterschiedliche Formen der wirksamen Empfängnisverhütung (z. hormonelles Verhütungsmittel und Kondom, IUP/IUS und Kondom) oder Sterilisation, was zu einer Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr führt.
• Männer müssen bereit und in der Lage sein, während der gesamten Studie bis zu 3 Monate nach der letzten IMP-Dosis eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, wenn ihre Sexualpartner WOCBP sind (akzeptable Methoden siehe oben).
• Verfügbarkeit einer vor der Studie durchgeführten MRT (Magnetresonanztomographie) des letzten Tumorrezidivs
• Patienten, die bereit und in der Lage sind, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes:

  1. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion);
  2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent;
  3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Vorherige oder gleichzeitige experimentelle Behandlung des Tumors außer Strahlentherapie und alkylierender Chemotherapie. Dazu gehören lokale Therapien wie interstitielle Strahlentherapie oder lokale Chemotherapie (d. h. BCNU-Wafer), lokoregionäre Hyperthermie, elektrische Felder und antiangiogene Therapie (z. B. Bevacizumab).
• Abnormale (≥ Grad 2 CTCAE v4.03) Laborwerte für die Schilddrüse: freies T4 und TSH

• Abnormale (≥ Grad 2 CTCAE v4.03) Laborwerte für Hämatologie, Leber- und Nierenfunktion (Serumkreatinin). Im Einzelnen gelten als Ausschlusskriterien folgende Werte:

  1. Hämoglobin < 9 g/dl (5,59 mmol/l)
  2. Abnahme der Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) (10,0 x 109/l)
  3. Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) (< 1,5 x 109/l)
  4. Abnahme der Thrombozytenzahl (< 100 x 109/l)
  5. Bilirubin > 1,5 x ULN (obere Normgrenze gemäß Referenzbereich des durchführenden Labors)
  6. ALT > 2,5 x ULN
  7. AST > 2,5 x ULN
  8. GGT > 2,5 x ULN
  9. Serum-Kreatinin-Anstieg (> 1,5 x ULN)
• Patienten mit HIV- und/oder HBV/HCV-Positivität in der Anamnese oder Gegenwart (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv)
• Patienten mit bekannter Tuberkulose in der Anamnese (positiver QuantiFERON®-TB-Gold-Test (oder gleichwertig) oder Tuberkulin-Hauttest). Patienten mit einem unbestimmten Ergebnis des QuantiFERON®-TB-Gold-Tests (oder gleichwertig) sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, zusätzliche Tests zeigen ein negatives Ergebnis (Tuberkulin-Hauttest oder wiederholter QuantiFERON®-TB-Gold-Test/oder gleichwertig). Wenn ein Tuberkulin-Hauttest durchgeführt wird, ist eine Verhärtung von > 6 mm „positiv“ für einen Patienten mit BCG-Impfung in der Vorgeschichte, während eine Verhärtung von > 10 mm für einen Patienten ohne BCG-Impfung „positiv“ ist. Falls erforderlich, kann ein QuantiFERON®-TB Gold- oder gleichwertiger Test durch zusätzliche spezifische diagnostische Tests gemäß Standardverfahren ergänzt werden.
• Patienten mit schweren Infektionen oder Anzeichen/Symptomen einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des/der Studienmedikaments/e
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Patienten, die einen attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des/der Studienmedikaments/e erhalten haben
• Patienten mit einer vorangegangenen Organtransplantation oder hämatopoetischen Stammzelltransplantation
• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet.
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II ) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.
• Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v.4.03 Note >1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder andere anhaltende Toxizitäten Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Colitis, entzündliche Darmerkrankungen, Pneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder gegen ein Arzneimittel mit ähnlicher chemischer Struktur oder gegen einen in der Darreichungsform des Prüfpräparats enthaltenen Hilfsstoff, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3).
• Teilnahme an anderen klinischen Studien oder deren Beobachtungszeitraum in den letzten 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des/der IMP(s).