AMPLIFICARE le risposte VACCINO NEOepitope-specifiche nel glioma diffuso progressivo (AMPLIFY-NEOVAC)

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni, fumatori o non fumatori, di qualsiasi origine etnica e genere
• I pazienti presentano una prima, seconda o terza recidiva inequivocabile di un glioma con mutazione IDH1R132H confermata istologicamente grado II, III o IV dell'OMS progressivo dopo radioterapia e chemioterapia
• Assenza di co-delezione cromosomica 1p/19q nel tessuto tumorale primario e/o
• Perdita dell'espressione di ATRX nucleare nel tessuto tumorale primario (perdita parziale consentita)
• Disponibilità di tessuto tumorale per l'analisi (tessuto bulk FFPE)
• I pazienti hanno ricevuto radioterapia (54 - 60 Gy) e almeno sei mesi di chemioterapia alchilante
• I pazienti sono almeno tre mesi senza radioterapia
• I pazienti devono essere candidati alla nuova resezione e la nuova resezione deve essere posticipata di sette settimane
• I pazienti devono essere immunocompetenti (es. nessun trattamento concomitante con desametasone (o equivalente) o ricevere livelli di steroidi stabili/decrescenti non superiori a 2 mg/die di desametasone (o equivalente) negli ultimi 3 giorni prima dello screening clinico; nessuna linfopenia grave)
• Karnofsky Performance Status ≥ 70
• Clearance stimata della creatinina ≥ 30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale)
• Capacità del paziente di comprendere il carattere e le conseguenze individuali della sperimentazione clinica
• Prova del documento di consenso informato firmato e datato personalmente dal paziente (o da un testimone nel caso in cui il paziente non sia in grado di scrivere) e che indichi che il paziente è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio e che il paziente acconsente a partecipare allo studio
• Le donne in età fertile (WOCBP; cioè coloro che non sono state sottoposte a isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale o che non sono state in post-menopausa per almeno 24 mesi consecutivi) devono avere un test di gravidanza su siero negativo (sensibilità minima 25 UI /L o unità equivalenti di HCG) entro 72 ore prima dell'inizio del/i medicinale/i sperimentale/i (IMP).
• Il WOCBP deve utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite per evitare la gravidanza durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose dell'IMP. Ciò include due diverse forme di contraccezione efficace (ad es. contraccettivo ormonale e preservativo, IUD/IUS e preservativo) o sterilizzazione, con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno.
• Gli uomini devono essere disposti e in grado di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite durante lo studio fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di IMP, se i loro partner sessuali sono WOCBP (metodi accettabili vedi sopra).
• Disponibilità di MRT (tomografia a risonanza magnetica) pre-studio dell'ultima recidiva tumorale
• Pazienti che sono disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

• Uso corrente di farmaci immunosoppressivi, TRANNE quanto segue:

  1. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare);
  2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente;
  3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
• Gravidanza o allattamento
• Trattamento sperimentale precedente o concomitante per il tumore diverso dalla radioterapia e dalla chemioterapia alchilante. Ciò include terapie locali come la radioterapia interstiziale o la chemioterapia locale (ad es. wafer BCNU), ipertermia loco-regionale, campi elettrici e terapia antiangiogenica (come Bevacizumab).
• Valori di laboratorio anormali (≥ Grado 2 CTCAE v4.03) per la ghiandola tiroidea: T4 libero e TSH

• Valori di laboratorio anomali (≥ Grado 2 CTCAE v4.03) per ematologia, funzionalità epatica e renale (creatinina sierica). In dettaglio valgono come criteri di esclusione i seguenti valori:

  1. Emoglobina < 9 g/dL (5,59 mmol/L)
  2. Diminuzione della conta dei globuli bianchi (WBC) (10,0 x 109/L)
  3. Diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (ANC) (< 1,5 x 109/L)
  4. Diminuzione della conta piastrinica (< 100 x 109/L)
  5. Bilirubina > 1,5 x ULN (limite superiore della norma in base all'intervallo di riferimento del laboratorio di esecuzione)
  6. ALT > 2,5 x ULN
  7. AST > 2,5 x ULN
  8. GGT > 2,5 x ULN
  9. Aumento della creatinina sierica (> 1,5 x ULN)
• Pazienti con anamnesi o presenza di positività per HIV e/o HBV/HCV (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo)
• Pazienti con anamnesi o presenza nota di tubercolosi (test positivo QuantiFERON®-TB Gold (o equivalente) o test cutaneo alla tubercolina). I pazienti con un risultato indeterminato del test QuantiFERON®-TB Gold (o equivalente) non sono idonei a meno che ulteriori test non dimostrino un risultato negativo (test cutaneo alla tubercolina o test QuantiFERON®-TB Gold ripetuto/o equivalente). Se viene eseguito un test cutaneo alla tubercolina, un indurimento > 6 mm è "positivo" per un paziente con anamnesi di vaccino BCG, mentre un indurimento > 10 mm è "positivo" per un paziente senza anamnesi di vaccino BCG. Se necessario, un test QuantiFERON®-TB Gold o equivalente potrebbe essere integrato da ulteriori test diagnostici specifici secondo le procedure standard.
• Pazienti con infezioni gravi o segni/sintomi di infezione nelle 2 settimane precedenti la prima somministrazione del/i farmaco/i in studio
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima somministrazione del/i farmaco/i in studio
• Pazienti con un precedente trapianto di organi solidi o trapianto di cellule staminali emopoietiche
• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono trattamento immunosoppressivo.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): accidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II ) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci.
• Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v.4.03 Grado >1); tuttavia, l'alopecia, la neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o altre tossicità persistenti di Grado ≤ 2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore sono accettabili.
• Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.
• Storia di ipersensibilità al medicinale sperimentale o a qualsiasi farmaco con struttura chimica simile o a qualsiasi eccipiente presente nella forma farmaceutica del medicinale sperimentale, comprese reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (grado NCI CTCAE v4.03 ≥ 3).
• Partecipazione ad altri studi clinici o al loro periodo di osservazione negli ultimi 30 giorni prima della prima somministrazione del/i IMP.