AMPLIFICANDO AS RESPOSTAS DE VACINA ESPECÍFICAS DO NEOepítopo no Glioma Difuso Progressivo (AMPLIFY-NEOVAC)

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos, fumante ou não fumante, de qualquer origem étnica e gênero
• Os pacientes apresentam primeira, segunda ou terceira recorrência inequívoca de um glioma com mutação IDH1R132H confirmado histologicamente grau II, III ou IV progressivo após radioterapia e quimioterapia
• Ausência de co-deleção cromossômica 1p/19q no tecido tumoral primário e/ou
• Perda da expressão nuclear de ATRX no tecido tumoral primário (perda parcial permitida)
• Disponibilidade de tecido tumoral para análise (tecido a granel FFPE)
• Os pacientes receberam radioterapia (54 - 60 Gy) e pelo menos seis meses de quimioterapia alquilante
• Os pacientes estão pelo menos três meses sem radioterapia
• Os pacientes devem ser candidatos a ressecção e a ressecção deve ser adiada por sete semanas
• Os pacientes devem ser imunocompetentes (i.e. nenhum tratamento concomitante com dexametasona (ou equivalente), ou receber níveis de esteroides estáveis/decrescentes não excedendo 2 mg/dia de dexametasona (ou equivalente) durante os últimos 3 dias antes da triagem clínica; sem linfopenia grave)
• Status de desempenho de Karnofsky ≥ 70
• Depuração de creatinina estimada ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local)
• Capacidade do paciente de entender o caráter e as consequências individuais do ensaio clínico
• Evidência do documento de consentimento informado pessoalmente assinado e datado pelo paciente (ou uma testemunha, caso o paciente não saiba escrever) e indicando que o paciente foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo e que o paciente consente em participar do estudo
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP; ou seja, aquelas que não foram submetidas a histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral ou que não estiveram na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos) devem ter um teste de gravidez sérico negativo (sensibilidade mínima de 25 UI /L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 72 horas antes do início do(s) medicamento(s) experimental(is) (PIMs).
• WOCBP deve estar usando um método eficaz de controle de natalidade para evitar a gravidez durante todo o estudo e por 3 meses após a última dose do IMP. Isso inclui duas formas diferentes de contracepção eficaz (p. anticoncepcional hormonal e preservativo, DIU/SIU e preservativo) ou esterilização, resultando em uma taxa de falha inferior a 1% ao ano.
• Os homens devem estar dispostos e aptos a usar um método eficaz de controle de natalidade durante o estudo por até 3 meses após a última dose do(s) IMP(s), se suas parceiras sexuais forem WOCBP (métodos aceitáveis, ver acima).
• Disponibilidade de pré-estudo MRT (tomografia por ressonância magnética) da última recorrência do tumor
• Pacientes dispostos e capazes de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

• Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO para o seguinte:

  1. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular);
  2. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente;
  3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
• Gravidez ou lactação
• Tratamento experimental anterior ou concomitante para o tumor, exceto radioterapia e quimioterapia alquilante. Isso inclui terapias locais, como radioterapia intersticial ou quimioterapia local (ou seja, Bolachas BCNU), hipertermia locorregional, campos elétricos e terapia antiangiogênica (como Bevacizumabe).
• Valores laboratoriais anormais (≥ grau 2 CTCAE v4.03) para glândula tireoide: T4 livre e TSH

• Valores laboratoriais anormais (≥ Grau 2 CTCAE v4.03) para hematologia, função hepática e renal (creatinina sérica). Em detalhes, os seguintes valores se aplicam como critérios de exclusão:

  1. Hemoglobina < 9 g/dL (5,59 mmol/L)
  2. Diminuição da contagem de glóbulos brancos (WBC) (10,0 x 109/L)
  3. Diminuição da contagem absoluta de neutrófilos (ANC) (< 1,5 x 109/L)
  4. Diminuição da contagem de plaquetas (< 100 x 109/L)
  5. Bilirrubina > 1,5 x LSN (limite superior do normal de acordo com a faixa de referência do laboratório de execução)
  6. ALT > 2,5 x LSN
  7. AST > 2,5 x LSN
  8. GGT > 2,5 x LSN
  9. Aumento da creatinina sérica (> 1,5 x LSN)
• Pacientes com histórico ou presença de positividade para HIV e/ou HBV/HCV (antígeno de superfície de HBV ou RNA de HCV positivo se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo)
• Pacientes com histórico ou presença conhecida de tuberculose (teste QuantiFERON®-TB Gold positivo (ou equivalente) ou teste tuberculínico). Pacientes com resultado indeterminado do teste QuantiFERON®-TB Gold (ou equivalente) não são elegíveis, a menos que testes adicionais demonstrem um resultado negativo (teste tuberculínico ou teste QuantiFERON®-TB Gold repetido/ou equivalente). Se um teste tuberculínico for realizado, uma enduração de > 6 mm é "positiva" para um paciente com história de vacina BCG, enquanto uma enduração de > 10 mm é "positiva" para um paciente sem história de vacina BCG. Se necessário, um teste QuantiFERON®-TB Gold ou equivalente pode ser complementado por testes de diagnóstico específicos adicionais de acordo com os procedimentos padrão.
• Pacientes com infecção(ões) grave(s) ou sinais/sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes da primeira administração do(s) medicamento(s) do estudo
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Pacientes que receberam uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira administração do(s) medicamento(s) do estudo
• Pacientes com transplante prévio de órgão sólido ou transplante de células-tronco hematopoiéticas
• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): Acidente vascular cerebral/AVC (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ Classificação da New York Heart Association Classe II ), ou arritmia cardíaca grave que requer medicação.
• Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v.4.03 Grau >1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial de Grau ≤ 2 ou outras toxicidades persistentes de Grau ≤ 2 que não constituam um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis.
• Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite, doença inflamatória intestinal, pneumonite, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.
• História de hipersensibilidade ao medicamento experimental ou a qualquer medicamento com estrutura química semelhante ou a qualquer excipiente presente na forma farmacêutica do medicamento experimental, incluindo reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v4.03 Grau ≥ 3).
• Participação em outros ensaios clínicos ou seu período de observação durante os últimos 30 dias antes da primeira administração do(s) ME.