AMPLIFIER les réponses VACcine spécifiques à l'épitope NEO dans le gliome diffus progressif (AMPLIFY-NEOVAC)

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans, fumeur ou non-fumeur, de toute origine ethnique et de tout sexe
• Patients présentant une première, deuxième ou troisième récidive non équivoque d'un gliome muté IDH1R132H confirmé histologiquement de grade II, III ou IV selon l'OMS, évolutif après radiothérapie et chimiothérapie
• Absence de co-délétion chromosomique 1p/19q dans le tissu tumoral primitif et/ou
• Perte d'expression de l'ATRX nucléaire dans le tissu tumoral primaire (perte partielle autorisée)
• Disponibilité de tissu tumoral pour analyse (tissu en vrac FFPE)
• Les patients ont reçu une radiothérapie (54 - 60 Gy) et au moins six mois de chimiothérapie alkylante
• Les patients sont au moins trois mois sans radiothérapie
• Les patients doivent être candidats à une résection et la résection doit être reportée de sept semaines
• Les patients doivent être immunocompétents (c'est-à-dire aucun traitement concomitant par dexaméthasone (ou équivalent), ou recevoir des taux de stéroïdes stables/diminuants ne dépassant pas 2 mg/jour de dexaméthasone (ou équivalent) au cours des 3 derniers jours précédant le dépistage clinique ; pas de lymphopénie sévère)
• État des performances de Karnofsky ≥ 70
• Clairance estimée de la créatinine ≥ 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (ou méthode standard institutionnelle locale)
• Capacité du patient à comprendre le caractère et les conséquences individuelles de l'essai clinique
• Preuve d'un document de consentement éclairé personnellement signé et daté par le patient (ou un témoin si le patient est incapable d'écrire) et indiquant que le patient a été informé de tous les aspects pertinents de l'étude et qu'il consent à participer à l'essai
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP ; c'est-à-dire celles qui n'ont pas subi d'hystérectomie, de salpingectomie bilatérale et d'ovariectomie bilatérale ou qui n'ont pas été ménopausées depuis au moins 24 mois consécutifs) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (sensibilité minimale de 25 UI /L ou unités équivalentes de HCG) dans les 72 heures précédant le début du ou des médicaments expérimentaux (IMP).
• WOCBP doit utiliser une méthode efficace de contraception pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose de l'IMP. Cela comprend deux formes différentes de contraception efficace (par ex. contraceptif hormonal et préservatif, DIU/SIU et préservatif) ou la stérilisation, entraînant un taux d'échec inférieur à 1 % par an.
• Les hommes doivent être disposés et capables d'utiliser une méthode efficace de contraception tout au long de l'étude jusqu'à 3 mois après la dernière dose du ou des IMP, si leurs partenaires sexuels sont WOCBP (méthodes acceptables, voir ci-dessus).
• Disponibilité de l'IRM pré-étude (tomographie par résonance magnétique) de la dernière récidive tumorale
• Les patients qui sont disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

• Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, SAUF pour ce qui suit :

  1. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire);
  2. Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ;
  3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
• Grossesse ou allaitement
• Traitement expérimental antérieur ou concomitant de la tumeur autre que la radiothérapie et la chimiothérapie alkylante. Cela inclut les thérapies locales telles que la radiothérapie interstitielle ou la chimiothérapie locale (c. wafers BCNU), hyperthermie loco-régionale, champs électriques et thérapie anti-angiogénique (telle que Bevacizumab).
• Valeurs de laboratoire anormales (≥ Grade 2 CTCAE v4.03) pour la glande thyroïde : T4 et TSH libres

• Valeurs de laboratoire anormales (≥ Grade 2 CTCAE v4.03) pour l'hématologie, la fonction hépatique et rénale (créatinine sérique). En détail, les valeurs suivantes s'appliquent comme critères d'exclusion :

  1. Hémoglobine < 9 g/dL (5,59 mmol/L)
  2. Diminution du nombre de globules blancs (WBC) ( 10,0 x 109/L)
  3. Diminution du nombre absolu de neutrophiles (ANC) (< 1,5 x 109/L)
  4. Diminution du nombre de plaquettes (< 100 x 109/L)
  5. Bilirubine> 1,5 x ULN (limite supérieure de la normale selon la plage de référence du laboratoire effectuant)
  6. ALT > 2,5 x LSN
  7. ASAT > 2,5 x LSN
  8. GGT > 2,5 x LSN
  9. Augmentation de la créatinine sérique (> 1,5 x LSN)
• Patients avec antécédents ou présence de séropositivité au VIH et/ou au VHB/VHC (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif)
• Patients ayant des antécédents ou une présence connue de tuberculose (test QuantiFERON®-TB Gold positif (ou équivalent) ou test cutané à la tuberculine). Les patients avec un résultat indéterminé au test QuantiFERON®-TB Gold (ou équivalent) ne sont pas éligibles sauf si un test complémentaire démontre un résultat négatif (test cutané tuberculinique ou test QuantiFERON®-TB Gold répété/ou équivalent). Si un test cutané à la tuberculine est effectué, une induration > 6 mm est « positive » pour un patient ayant des antécédents de vaccin BCG, tandis qu'une induration > 10 mm est « positive » pour un patient sans antécédents de vaccin BCG. Si nécessaire, un test QuantiFERON®-TB Gold ou équivalent peut être complété par des tests de diagnostic spécifiques supplémentaires selon les procédures standard.
• - Patients présentant une ou des infections graves ou des signes/symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant la première administration du ou des médicaments à l'étude
• Infection active nécessitant un traitement systémique
• Patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première administration du ou des médicaments à l'étude
• Patients ayant déjà subi une greffe d'organe solide ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques
• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou de maladies hypo ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ classification de la New York Heart Association Classe II ), ou une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments.
• Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (NCI CTCAE v.4.03 Grade > 1); cependant, une alopécie, une neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou d'autres toxicités persistantes de grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables.
• Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite, la maladie intestinale inflammatoire, la pneumonite, la fibrose pulmonaire ou les conditions psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.
• Antécédents d'hypersensibilité au médicament expérimental ou à tout médicament de structure chimique similaire ou à tout excipient présent dans la forme pharmaceutique du médicament expérimental, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
• Participation à d'autres essais cliniques ou leur période d'observation au cours des 30 derniers jours avant la première administration du ou des IMP.