AMPLIFICACIÓN DE LAS RESPUESTAS DE LA VACUNA NEOepítopo-específicas en el glioma difuso progresivo (AMPLIFY-NEOVAC)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años, fumador o no fumador, de cualquier origen étnico y género
• Los pacientes presentan una primera, segunda o tercera recurrencia inequívoca de un glioma con mutación IDH1R132H histológicamente confirmado grado II, III o IV de la OMS progresivo después de radioterapia y quimioterapia
• Ausencia de codeleción cromosómica 1p/19q en el tejido del tumor primario y/o
• Pérdida de la expresión de ATRX nuclear en el tejido del tumor primario (pérdida parcial permitida)
• Disponibilidad de tejido tumoral para análisis (tejido a granel FFPE)
• Los pacientes han recibido radioterapia (54 - 60 Gy) y al menos seis meses de quimioterapia alquilante
• Los pacientes están al menos tres meses sin radioterapia.
• Los pacientes deben ser candidatos para una re-resección y la re-resección debe ser posponible por siete semanas
• Los pacientes deben ser inmunocompetentes (es decir, ningún tratamiento concomitante con dexametasona (o equivalente), o recibir niveles de esteroides estables/decrecientes que no superen los 2 mg/día de dexametasona (o equivalente) durante los últimos 3 días antes de la selección clínica; sin linfopenia severa)
• Estado de rendimiento de Karnofsky ≥ 70
• Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o método estándar institucional local)
• Capacidad del paciente para comprender el carácter y las consecuencias individuales del ensayo clínico.
• Evidencia del documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado por el paciente (o un testigo en caso de que el paciente no pueda escribir) e indicando que el paciente ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio y que acepta participar en el ensayo
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP; es decir, aquellas que no se han sometido a una histerectomía, salpingectomía bilateral y ovariectomía bilateral o que no han sido posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (sensibilidad mínima 25 UI /L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 72 horas previas al inicio de los medicamentos en investigación (IMP).
• WOCBP debe utilizar un método anticonceptivo eficaz para evitar el embarazo durante todo el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de IMP. Esto incluye dos formas diferentes de anticoncepción eficaz (p. anticonceptivo hormonal y preservativo, DIU/SIU y preservativo) o esterilización, lo que da como resultado una tasa de fracaso inferior al 1% anual.
• Los hombres deben estar dispuestos y ser capaces de usar un método anticonceptivo eficaz durante todo el estudio hasta 3 meses después de la última dosis de IMP, si sus parejas sexuales son WOCBP (métodos aceptables ver arriba).
• Disponibilidad de MRT (tomografía por resonancia magnética) previa al estudio de la última recidiva tumoral
• Pacientes que deseen y puedan cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por lo siguiente:

  1. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular);
  2. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente;
  3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
• Embarazo o lactancia
• Tratamiento experimental previo o concurrente para el tumor que no sea radioterapia y quimioterapia alquilante. Esto incluye terapias locales como la radioterapia intersticial o la quimioterapia local (es decir, obleas BCNU), hipertermia locorregional, campos eléctricos y terapia antiangiogénica (como Bevacizumab).
• Valores de laboratorio anormales (≥ Grado 2 CTCAE v4.03) para la glándula tiroides: T4 libre y TSH

• Valores de laboratorio anormales (≥ Grado 2 CTCAE v4.03) para hematología, función hepática y renal (creatinina sérica). En detalle, los siguientes valores se aplican como criterios de exclusión:

  1. Hemoglobina < 9 g/dL (5,59 mmol/L)
  2. Disminución del recuento de glóbulos blancos (WBC) (10,0 x 109/L)
  3. Disminución del recuento absoluto de neutrófilos (RAN) (< 1,5 x 109/L)
  4. Disminución del recuento de plaquetas (< 100 x 109/L)
  5. Bilirrubina > 1,5 x LSN (límite superior de la normalidad según rango de referencia del laboratorio realizador)
  6. ALT > 2,5 x LSN
  7. AST > 2,5 x LSN
  8. GGT > 2,5 x LSN
  9. Aumento de creatinina sérica (> 1,5 x LSN)
• Pacientes con antecedentes o presencia de VIH y/o positividad para VHB/VHC (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva)
• Pacientes con antecedentes o presencia conocida de tuberculosis (prueba positiva de QuantiFERON®-TB Gold (o equivalente) o prueba cutánea de la tuberculina). Los pacientes con un resultado indeterminado de la prueba QuantiFERON®-TB Gold (o equivalente) no son elegibles a menos que las pruebas adicionales demuestren un resultado negativo (prueba cutánea de la tuberculina o prueba repetida de QuantiFERON®-TB Gold o equivalente). Si se realiza una prueba cutánea de la tuberculina, una induración de > 6 mm es "positiva" para un paciente con antecedentes de vacuna BCG, mientras que una induración de > 10 mm es "positiva" para un paciente sin antecedentes de vacuna BCG. Si es necesario, una prueba QuantiFERON®-TB Gold o equivalente puede complementarse con pruebas de diagnóstico específicas adicionales según los procedimientos estándar.
• Pacientes con infección(es) grave(s) o signos/síntomas de infección en las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico
• Pacientes que hayan recibido una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de los medicamentos del estudio.
• Pacientes con trasplante previo de órgano sólido o trasplante de progenitores hematopoyéticos
• Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): Accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York Clase II ), o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.
• Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa (NCI CTCAE v.4.03 Grado >1); sin embargo, es aceptable la alopecia, la neuropatía sensorial de grado ≤ 2 u otras toxicidades persistentes de grado ≤ 2 que no constituyan un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.
• Otras condiciones médicas agudas o crónicas severas que incluyen colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, fibrosis pulmonar o condiciones psiquiátricas que incluyen ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
• Antecedentes de hipersensibilidad al medicamento en investigación o a cualquier fármaco con una estructura química similar o a cualquier excipiente presente en la forma farmacéutica del medicamento en investigación, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3).
• Participación en otros ensayos clínicos o su período de observación durante los últimos 30 días antes de la primera administración del(los) IMP(s).