ZVÝŠENÍ NEOepitopově specifických odpovědí na vakcínu u progresivního difuzního gliomu (AMPLIFY-NEOVAC)

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let, kuřák nebo nekuřák, jakéhokoli etnického původu a pohlaví
• Pacienti přítomni s jednoznačnou první, druhou nebo třetí recidivou histologicky potvrzeného gliomu s mutací IDH1R132H WHO stupně II, III nebo IV progresivní po radioterapii a chemoterapii
• Absence chromozomální kodelece 1p/19q v primární nádorové tkáni a/nebo
• Ztráta exprese jaderného ATRX v primární nádorové tkáni (částečná ztráta povolena)
• Dostupnost nádorové tkáně pro analýzu (FFPE bulk tkáň)
• Pacienti podstoupili radioterapii (54 - 60 Gy) a nejméně šest měsíců alkylační chemoterapii
• Pacienti jsou nejméně tři měsíce bez radioterapie
• Pacienti musí být kandidáty na resekci a resekce musí být odložena o sedm týdnů
• Pacienti by měli být imunokompetentní (tj. žádná souběžná léčba dexamethasonem (nebo ekvivalentem) nebo příjem stabilních/klesajících hladin steroidů nepřesahujících 2 mg/den dexametazonu (nebo ekvivalentu) během posledních 3 dnů před klinickým screeningem; žádná těžká lymfopenie)
• Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 70
• Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody)
• Schopnost pacienta porozumět charakteru a individuálním důsledkům klinické studie
• Doklad o informovaném souhlasu osobně podepsaný a datovaný pacientem (nebo svědkem v případě, že pacient není schopen psát) a indikující, že pacient byl informován o všech souvisejících aspektech studie a že pacient souhlasí s účastí ve studii
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP; tj. ženy, které nepodstoupily hysterektomii, bilaterální salpingektomii a bilaterální ooforektomii nebo které nebyly po menopauze alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců) musí mít negativní těhotenský test v séru (minimální citlivost 25 IU /L nebo ekvivalentních jednotek HCG) během 72 hodin před zahájením podávání hodnoceného léčivého přípravku (inzertních léčivých přípravků) (IMP).
• WOCBP musí používat účinnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce IMP. Patří sem dvě různé formy účinné antikoncepce (např. hormonální antikoncepce a kondom, IUD/IUS a kondom) nebo sterilizace, což má za následek poruchovost nižší než 1 % ročně.
• Muži musí být ochotni a schopni používat účinnou metodu antikoncepce během studie po dobu až 3 měsíců po poslední dávce IMP, pokud jsou jejich sexuální partneři WOCBP (přijatelné metody viz výše).
• Dostupnost MRT (magnetická rezonanční tomografie) před studiem nejnovější recidivy nádoru
• Pacienti, kteří jsou ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

• Současné užívání imunosupresivních léků, S VÝJIMKOU následujících:

  1. intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce);
  2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;
  3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
• Těhotenství nebo kojení
• Předchozí nebo souběžná experimentální léčba nádoru jiná než radioterapie a alkylační chemoterapie. To zahrnuje lokální terapie, jako je intersticiální radioterapie nebo lokální chemoterapie (tj. BCNU destičky), lokoregionální hypertermie, elektrická pole a antiangiogenní terapie (jako je Bevacizumab).
• Abnormální (≥ 2. stupeň CTCAE v4.03) laboratorní hodnoty štítné žlázy: volné T4 a TSH

• Abnormální (≥ 2. stupeň CTCAE v4.03) laboratorní hodnoty pro hematologii, jaterní a renální funkce (sérový kreatinin). Jako kritéria vyloučení platí podrobně následující hodnoty:

  1. Hemoglobin < 9 g/dl (5,59 mmol/l)
  2. Snížení počtu bílých krvinek (WBC) (10,0 x 109/l)
  3. Snížení absolutního počtu neutrofilů (ANC) (< 1,5 x 109/l)
  4. Snížení počtu krevních destiček (< 100 x 109/l)
  5. Bilirubin > 1,5 x ULN (horní hranice normálu podle referenčního rozsahu provádějící laboratoře)
  6. ALT > 2,5 x ULN
  7. AST > 2,5 x ULN
  8. GGT > 2,5 x ULN
  9. Zvýšení sérového kreatininu (> 1,5 x ULN)
• Pacienti s anamnézou nebo přítomností HIV a/nebo HBV/HCV pozitivity (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní)
• Pacienti s anamnézou nebo známou přítomností tuberkulózy (pozitivní test QuantiFERON®-TB Gold (nebo ekvivalent) nebo tuberkulinový kožní test). Pacienti s neurčitým výsledkem testu QuantiFERON®-TB Gold (nebo jeho ekvivalentu) nejsou způsobilí, pokud další testování neprokáže negativní výsledek (tuberkulínový kožní test nebo opakovaný test QuantiFERON®-TB Gold/nebo ekvivalent). Pokud je proveden tuberkulinový kožní test, je indurace > 6 mm „pozitivní“ pro pacienta s anamnézou BCG vakcíny, zatímco indurace > 10 mm je „pozitivní“ pro pacienta bez anamnézy BCG vakcíny. V případě potřeby může být QuantiFERON®-TB Gold nebo ekvivalentní test doplněn o další specifické diagnostické testy podle standardních postupů.
• Pacienti se závažnou infekcí (závažnými infekcemi) nebo známkami/symptomy infekce během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku (léků)
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Pacienti, kteří dostali živou, atenuovanou vakcínu během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku (léků)
• Pacienti s předchozí transplantací solidních orgánů nebo transplantací hematopoetických kmenových buněk
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo hypo- či hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: Cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association ), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky.
• Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (NCI CTCAE v.4.03 Stupeň >1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiné přetrvávající toxicity stupně ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné.
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
• Anamnéza přecitlivělosti na hodnocený léčivý přípravek nebo na jakýkoli lék s podobnou chemickou strukturou nebo na kteroukoli pomocnou látku přítomnou v lékové formě hodnoceného léčivého přípravku, včetně známých závažných reakcí z přecitlivělosti na monoklonální protilátky (NCI CTCAE v4.03 stupeň ≥ 3).
• Účast na jiných klinických studiích nebo období jejich pozorování během posledních 30 dnů před prvním podáním hodnoceného léčivého přípravku.