Lenvatinib og Everolimus til behandling af patienter med avancerede, ikke-operable carcinoide tumorer

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftede ikke-operable veldifferentierede (uanset grad) carcinoide tumorer. Patienter med flere neuroendokrine tumorer forbundet med MEN1-syndrom vil være berettigede
• Patienter skal have radiografisk målbar sygdom. Læsioner, der har haft lokoregionale terapier såsom radiofrekvens (RF) ablation, stråling eller transarteriel terapi, skal vise tegn på progressiv sygdom baseret på RECIST 1.1 for at blive betragtet som en mållæsion.
• Patienter med andre gastrointestinale neuroendokrine tumorer skal have haft progressiv sygdom i løbet af de sidste 12 måneder, uanset antallet af tidligere behandlinger. Patienter med både funktionelle (som kan fortsætte med somatostatinanaloger efter behov for kontrol af relaterede symptomer) og ikke-funktionelle tumorer er kvalificerede.
• Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle screeningsprocedurer.
• Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 - 1.

• Der skal være gået et tilstrækkeligt interval mellem den sidste dosis af tidligere kræftbehandling (inklusive cytotoksiske og biologiske terapier og større kirurgiske indgreb) og indskrivningen for at tillade, at virkningerne af tidligere terapi er aftaget:

  • Cytotoksisk eller målrettet kemoterapi: >= varigheden af ​​cyklussen for det seneste behandlingsregime (minimum 3 uger for alle regimer, undtagen 6 uger for nitrosoureas og mitomycin-C)
  • Biologisk terapi (f.eks. antistoffer): >= 4 uger.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dL.
• Blodplader >= 100 x 10^9/L.
• Total bilirubin i serum =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN).
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN, undtagen hos patienter med tumorinvolvering af leveren, som skal have AST og ALT =< 5 x ULN.
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller 24-timers clearance >= 50 ml/min.
• Serumkalium, natrium, magnesium, phosphor og total calcium (korrigeret for serumalbumin) skal være inden for klinisk relevante grænser (f.eks. kan en patient tilmeldes, hvis en laboratorieværdi kan ligge uden for det normale laboratorieinterval, men abnormiteten er ikke klinisk relevant eller kan gentages).
• Spirometri og diffusionskapacitet af lungen for kulilte (DLCO) 50 % eller mere af normal og oxygen (O2) mætning 88 % eller mere i hvile på rumluft. Baseline-test er ikke påkrævet, medmindre der er kendskab til alvorligt nedsat lungefunktion.
• Negativ graviditetstest (serum beta-humant choriongonadotropin [HCG]) inden for 7 dage efter start af undersøgelsesbehandling er påkrævet hos kvinder i den fødedygtige alder. Beta-HCG kan udskilles af en lille procentdel af neuroendokrine tumorer (NET'er) og være en tumormarkør. NET-patienter med positiv beta-HCG er således berettigede, hvis graviditet kan udelukkes ved vaginal ultralyd eller manglende forventet fordobling af beta-HCG.

Ekskluderingskriterier:

• Patienten har en kendt overfølsomhed over for lenvatinib, everolimus eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
• Patienter med kendte eller mistænkte hjernemetastaser. Men hvis strålebehandling og/eller operation er afsluttet, og seriel evaluering ved computertomografi (CT) (med kontrastforstærkning) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) over mindst 3 måneder viser, at sygdommen er stabil, og hvis patienten forbliver asymptomatisk, så kan patienten blive indskrevet. Sådanne patienter må ikke have behov for behandling med steroider eller antiepileptiske lægemidler.
• Patienter med samtidige maligniteter eller maligniteter inden for 3 år før påbegyndelse af studielægemidlet (med undtagelse af tumorer, der er fælles for et enkelt genetisk cancersyndrom, dvs. MEN1, MEN2, vHL, TSC osv., eller tilstrækkeligt behandlet, basalcellehudkræft, pladecellekræft, ikke-melanom hudkræft eller kurativt resekeret livmoderhalskræft).
• Patienten er ikke i stand til at sluge oral medicin og/eller har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller små tarmresektion).
• Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller hepatitis C (test er ikke obligatorisk).
• Patient, som har modtaget strålebehandling inden for =< 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation inden for =< 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, og som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan behandling (undtagelser omfatter alopeci) og /eller hos hvem >= 30 % af knoglemarven var bestrålet.
• Patienten har fået foretaget en større operation inden for 21 dage før påbegyndelse af studielægemidlet eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger (tumorbiopsi betragtes ikke som en større operation).

• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en af ​​følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk pericarditis < 12 måneder før screening
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
  • Dokumenteret kardiomyopati
  • Patienten har en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multiple gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening
  • Anamnese med ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller andre hjertearytmier, langt QT-syndrom eller ledningsabnormitet inden for 12 måneder før start af studiemedicin
  • Medfødt langt QT-syndrom eller en familiehistorie med QTc-forlængelse
  • Ved screening, manglende evne til at bestemme det korrigerede QT-interval ved hjælp af Fridericias formel (QTcF)-interval på elektrokardiogrammet (EKG) (dvs.: ulæselig eller ikke fortolkelig) eller QTcF > 450 msek (ved hjælp af Fridericias korrektion).
• Systolisk blodtryk > 150 mmHg eller diastolisk blodtryk > 90 mmHg. Patienter med systolisk blodtryk < 150 mmHg eller diastolisk blodtryk < 90 mmHg på antihypertensiva uden nogen ændring i antihypertensiva inden for 1 uge før screeningsbesøg er berettigede.
• Patienter med samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande, der kunne kompromittere deltagelse i undersøgelsen (f.eks. ukontrolleret diabetes mellitus defineret ved en glucose > 1,5 ULN på trods af tilstrækkelig medicinsk behandling, klinisk signifikant lungesygdom, klinisk signifikant neurologisk lidelse, aktiv eller ukontrolleret infektion, fastende totalkolesterol > 300 mg/dL (eller > 7,75 mmol/L) eller fastende triglyceridniveau > 2,5 x ULN på trods af optimal medicinsk behandling
• Patienten har en historie med manglende overholdelse af medicinsk regime eller manglende evne til at give samtykke.
• Gravide eller ammende kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet af en positiv hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml).

• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 8 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, efter ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
  • Kvindelig sterilisation (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden i tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient.

  • Kombination af en af ​​de to følgende

    • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonprævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate < 1%), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention
    • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • Barriere-præventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.
  • I tilfælde af brug af oral prævention skulle kvinder have været stabile på den samme pille, før de tog undersøgelsesbehandling. Bemærk: Orale præventionsmidler er tilladt, men bør bruges sammen med en barrieremetode til prævention på grund af ukendt virkning af lægemiddel-interaktion.
• Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager stoffet og i 28 dage efter behandlingens ophør, og de bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
• Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.
• Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt.
• Forsøgspersoner, der har > 1 + proteinuri ved urinstikprøve, vil gennemgå 24 timers (h) urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri. Forsøgspersoner med urinprotein >= 1 g/24 timer vil være udelukket.
• Aktiv hæmoptyse (lyserødt blod på mindst 0,5 teskefuld) inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Tidligere behandling med mTOR-hæmmere (f. sirolimus, temsirolimus, deforolimus) og/eller lenvatinib. Tidligere antiangiogene behandlinger (herunder, men ikke begrænset til, bevacizumab, aflibercept, sunitinib og/eller pazopanib) er tilladt.
• Anden aktiv malignitet (undtagen endeligt behandlet melanom in-situ, basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller blæren) inden for de seneste 24 måneder.