Lenwatynib i ewerolimus w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi, nieoperacyjnymi rakowiakami

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie nieoperacyjne, dobrze zróżnicowane rakowiaki (niezależnie od stopnia złośliwości). Kwalifikują się pacjenci z licznymi guzami neuroendokrynnymi związanymi z zespołem MEN1
• Pacjenci muszą mieć chorobę mierzalną radiologicznie. Zmiany chorobowe, które zostały poddane terapii miejscowo-regionalnej, takiej jak ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RF), radioterapia lub terapie przeztętnicze, muszą wykazywać oznaki postępu choroby w oparciu o kryteria RECIST 1.1, aby można je było uznać za zmianę docelową.
• Pacjenci z innymi nowotworami neuroendokrynnymi przewodu pokarmowego muszą mieć progresję choroby w ciągu ostatnich 12 miesięcy, niezależnie od liczby wcześniejszych terapii. Kwalifikują się pacjenci z guzami czynnościowymi (którzy mogą kontynuować leczenie analogami somatostatyny w celu opanowania powiązanych objawów) i nieczynnymi guzami.
• Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur przesiewowych należy uzyskać pisemną świadomą zgodę.
• Stan sprawności pacjentów we Wschodniej Cooperatywnej Grupie Onkologicznej (ECOG) musi wynosić od 0 do 1.

• Musi upłynąć wystarczająca przerwa między ostatnią dawką wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (w tym terapii cytotoksycznej i biologicznej oraz poważnej operacji) a włączeniem do badania, aby efekty wcześniejszej terapii ustąpiły:

  • Chemioterapia cytotoksyczna lub celowana: >= czas trwania cyklu ostatniego schematu leczenia (minimum 3 tygodnie dla wszystkich schematów, z wyjątkiem 6 tygodni dla nitrozomoczników i mitomycyny-C)
  • Terapia biologiczna (np. przeciwciała): >= 4 tygodnie.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l.
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl.
• Płytki >= 100 x 10^9/L.
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN).
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z zajęciem wątroby przez nowotwór, u których konieczne jest oznaczenie AST i ALT =< 5 x GGN.
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub klirens 24-godzinny >= 50 ml/min.
• Stężenie potasu, sodu, magnezu, fosforu i wapnia całkowitego (z uwzględnieniem albuminy w surowicy) musi mieścić się w klinicznie istotnych granicach (np. pacjent może zostać włączony, jeśli wartość laboratoryjna może być poza normalnym zakresem laboratoryjnym, ale nieprawidłowość nie jest klinicznie istotna lub można powtórzyć).
• Spirometria i zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) 50% lub więcej normalnego nasycenia tlenem (O2) 88% lub więcej w spoczynku na powietrzu pokojowym. Badanie wyjściowe nie jest wymagane, chyba że znane są poważnie upośledzone czynności płuc.
• U kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [HCG]) w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Beta-HCG może być wydzielany przez niewielki odsetek guzów neuroendokrynnych (NET) i być markerem nowotworu. Tak więc pacjentki z NET z dodatnim wynikiem beta-HCG kwalifikują się, jeśli można wykluczyć ciążę za pomocą USG pochwy lub nie oczekuje się podwojenia poziomu beta-HCG.

Kryteria wyłączenia:

• U pacjenta stwierdzono nadwrażliwość na lenwatynib, ewerolimus lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami do mózgu. Jeśli jednak zakończono radioterapię i/lub zabieg chirurgiczny, a seryjna ocena tomografii komputerowej (CT) (ze wzmocnieniem kontrastowym) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez co najmniej 3 miesiące wykaże, że choroba jest stabilna i jeśli pacjent pozostaje bezobjawowy, wtedy pacjent może zostać włączony. Tacy pacjenci nie mogą wymagać leczenia sterydami ani lekami przeciwpadaczkowymi.
• Pacjenci ze współistniejącymi nowotworami złośliwymi lub nowotworami złośliwymi w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku (z wyjątkiem nowotworów wspólnych dla pojedynczego genetycznego zespołu nowotworowego, tj. MEN1, MEN2, vHL, TSC itp. lub odpowiednio leczony, rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy, nieczerniakowy rak skóry lub leczony rak szyjki macicy).
• Pacjent nie jest w stanie połykać doustnych leków i/lub ma upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub małe resekcja jelita).
• Znane rozpoznanie ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C (badanie nie jest obowiązkowe).
• Pacjent, który otrzymał radioterapię w ciągu =< 4 tygodni lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego w ciągu =< 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem i który nie powrócił do stopnia 1 lub wyższego z powodu działań niepożądanych związanych z taką terapią (wyjątki obejmują łysienie) oraz /lub u których napromieniano >= 30% szpiku kostnego.
• Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych (biopsja guza nie jest uważana za poważną operację).

• Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotne choroby serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, pomostowania aortalno-wieńcowego, angioplastyki wieńcowej lub stentowania) lub objawowego zapalenia osierdzia < 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
  • Udokumentowana kardiomiopatia
  • Pacjent ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu z wielokrotną bramkowaną akwizycją (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) podczas badania przesiewowego
  • Historia komorowych, nadkomorowych, węzłowych zaburzeń rytmu lub innych zaburzeń rytmu serca, zespołu długiego odstępu QT lub nieprawidłowości przewodzenia w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
  • Wrodzony zespół długiego odstępu QT lub rodzinna historia wydłużenia odstępu QTc
  • W badaniu przesiewowym niemożność określenia skorygowanego odstępu QT za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) na elektrokardiogramie (tj.: nieczytelny lub niemożliwy do interpretacji) lub QTcF > 450 ms (przy użyciu poprawki Fridericii).
• Skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg. Kwalifikują się pacjenci ze skurczowym ciśnieniem krwi < 150 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi < 90 mmHg przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe bez jakiejkolwiek zmiany leków przeciwnadciśnieniowych w ciągu 1 tygodnia przed wizytą przesiewową.
• Pacjenci ze współistniejącymi ciężkimi i/lub niekontrolowanymi stanami chorobowymi, które mogłyby zagrozić uczestnictwu w badaniu (np. niekontrolowana cukrzyca określona na podstawie stężenia glukozy > 1,5 ULN pomimo odpowiedniego leczenia, klinicznie istotna choroba płuc, klinicznie istotna choroba neurologiczna, czynna lub niekontrolowana infekcja, cholesterol całkowity na czczo > 300 mg/dl (lub > 7,75 mmol/l) lub poziom triglicerydów na czczo > 2,5 x GGN pomimo optymalnego postępowania medycznego
• Pacjent ma historię nieprzestrzegania reżimu lekarskiego lub niemożności wyrażenia zgody.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciążę definiuje się jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG (> 5 mIU/ml).

• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosowały wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 8 tygodni po odstawieniu badanego leku. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z lub bez w przypadku samego wycięcia jajników, tylko wtedy, gdy status reprodukcyjny kobiety został potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów.
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta.

  • Połączenie dowolnego z dwóch poniższych

    • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń < 1%), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna
    • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
    • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.
  • W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przed przyjęciem badanego leku. Uwaga: doustne środki antykoncepcyjne są dozwolone, ale należy je stosować w połączeniu z mechaniczną metodą antykoncepcji ze względu na nieznany efekt interakcji lek-lek.
• Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
• Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 28 dni po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie spłodzić dziecka. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.
• Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.
• Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant będący pochodną kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem.
• Pacjenci z > 1 + białkomoczem w teście paskowym moczu zostaną poddani 24-godzinnej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu. Pacjenci z białkiem w moczu >= 1 g/24 h nie zostaną zakwalifikowani.
• Czynne krwioplucie (jasnoczerwona krew w ilości co najmniej 0,5 łyżeczki) w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Wcześniejsza terapia inhibitorami mTOR (np. syrolimus, temsyrolimus, deforolimus) i/lub lenwatynib. Dozwolone są wcześniejsze terapie antyangiogenne (w tym między innymi bewacyzumab, aflibercept, sunitynib i (lub) pazopanib).
• Inny aktywny nowotwór złośliwy (z wyjątkiem definitywnie leczonego czerniaka in situ, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy lub pęcherza moczowego) w ciągu ostatnich 24 miesięcy.