Lenvatinib e Everolimus no Tratamento de Pacientes com Tumores Carcinoides Avançados e Irressecáveis

Critério de inclusão:

• Tumores carcinóides bem diferenciados irressecáveis ​​(independentemente do grau) confirmados histologicamente ou citologicamente. Pacientes com múltiplos tumores neuroendócrinos associados à síndrome MEN1 serão elegíveis
• Os pacientes devem ter doença mensurável radiograficamente. As lesões que receberam terapias loco-regionais, como ablação por radiofrequência (RF), radiação ou terapias transarteriais, devem mostrar evidências de doença progressiva com base no RECIST 1.1 para serem consideradas uma lesão-alvo.
• Pacientes com outros tumores neuroendócrinos gastrointestinais devem ter doença progressiva nos últimos 12 meses, independentemente do número de terapias anteriores. Pacientes com tumores funcionais (que podem continuar com os análogos da somatostatina conforme necessário para o controle dos sintomas relacionados) e tumores não funcionais são elegíveis.
• O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de qualquer procedimento de triagem.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 - 1.

• Deve ter decorrido um intervalo suficiente entre a última dose da terapia anticancerígena anterior (incluindo terapias citotóxicas e biológicas e cirurgia de grande porte) e a inscrição, para permitir que os efeitos da terapia anterior tenham diminuído:

  • Quimioterapia citotóxica ou direcionada: >= a duração do ciclo do regime de tratamento mais recente (mínimo de 3 semanas para todos os regimes, exceto 6 semanas para nitrosouréias e mitomicina-C)
  • Terapia biológica (por exemplo, anticorpos): >= 4 semanas.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL.
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L.
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN).
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN, exceto em pacientes com envolvimento tumoral do fígado que devem ter AST e ALT =< 5 x LSN.
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas >= 50 mL/min.
• Potássio, sódio, magnésio, fósforo e cálcio total séricos (corrigidos para albumina sérica) devem estar dentro dos limites clinicamente relevantes (por exemplo, um paciente pode ser inscrito se um valor laboratorial estiver fora da faixa normal de laboratório, mas a anormalidade não for clinicamente relevante ou pode ser repetido.).
• Espirometria e capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) 50% ou mais do normal e saturação de oxigênio (O2) 88% ou mais em repouso em ar ambiente. O teste de linha de base não é necessário, a menos que haja comprometimento grave da função pulmonar.
• Teste de gravidez negativo (beta-gonadotrofina coriônica humana [HCG] sérica) dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo é necessário em mulheres com potencial para engravidar. O beta-HCG pode ser secretado por uma pequena porcentagem de tumores neuroendócrinos (TNEs) e ser um marcador tumoral. Assim, pacientes com TNE com beta-HCG positivo são elegíveis se a gravidez puder ser excluída por ultrassonografia vaginal ou falta de duplicação esperada de beta-HCG.

Critério de exclusão:

• O paciente tem hipersensibilidade conhecida ao lenvatinibe, everolimus ou qualquer um de seus excipientes.
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas ou suspeitas. No entanto, se a radioterapia e/ou a cirurgia tiverem sido concluídas e a avaliação seriada por tomografia computadorizada (TC) (com realce de contraste) ou ressonância magnética (MRI) durante um período mínimo de 3 meses demonstrar que a doença está estável e se o paciente permanecer assintomático, então o paciente pode ser inscrito. Esses pacientes não devem precisar de tratamento com esteróides ou medicamentos antiepilépticos.
• Pacientes com malignidades concomitantes ou malignidades dentro de 3 anos antes de iniciar o medicamento do estudo (com exceção de tumores comuns a uma única síndrome de câncer genético, ou seja, MEN1, MEN2, vHL, TSC etc., ou tratados adequadamente, câncer de pele basocelular, carcinoma de células escamosas, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ressecado curativamente).
• O paciente não é capaz de engolir a medicação oral e/ou tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou pequenas ressecção intestinal).
• Diagnóstico conhecido do vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C (o teste não é obrigatório).
• Paciente que recebeu radioterapia dentro de =< 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação dentro de =< 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo e que não se recuperou para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (as exceções incluem alopecia) e /ou em quem >= 30% da medula óssea foi irradiada.
• O paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte 21 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes (a biópsia do tumor não é considerada uma cirurgia de grande porte).

• Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática < 12 meses antes da triagem
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentada
  • O paciente tem fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%, conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) na triagem
  • História de arritmias ventriculares, supraventriculares, nodais ou quaisquer outras arritmias cardíacas, síndrome de QT longo ou anormalidade de condução dentro de 12 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
  • Síndrome do QT longo congênito ou história familiar de prolongamento do intervalo QTc
  • Na triagem, incapacidade de determinar o intervalo QT corrigido usando o intervalo da fórmula de Fridericia (QTcF) no eletrocardiograma (ECG) (ou seja: ilegível ou não interpretável) ou QTcF > 450 mseg (usando a correção de Fridericia).
• Pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg. Pacientes com pressão arterial sistólica < 150 mmHg ou pressão arterial diastólica < 90 mmHg em uso de anti-hipertensivos sem qualquer alteração nos anti-hipertensivos dentro de 1 semana antes da consulta de triagem são elegíveis.
• Pacientes com condições médicas concomitantes severas e/ou não controladas que possam comprometer a participação no estudo (por exemplo, diabetes mellitus não controlado definido por glicose > 1,5 LSN apesar de tratamento médico adequado, doença pulmonar clinicamente significativa, distúrbio neurológico clinicamente significativo, doença pulmonar ativa ou infecção descontrolada, colesterol total em jejum > 300 mg/dL (ou > 7,75 mmol/L) ou nível de triglicerídeos em jejum > 2,5 x LSN, apesar do tratamento médico ideal
• O paciente tem um histórico de não adesão ao regime médico ou incapacidade de conceder consentimento.
• Mulheres grávidas ou lactantes, onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo (> 5 mIU/mL).

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 8 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher foi confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente.

  • Combinação de qualquer um dos dois seguintes

    • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha < 1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica
    • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
    • Métodos de contracepção de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.
  • Em caso de uso de contracepção oral, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula antes de iniciar o tratamento do estudo. Nota: Os contraceptivos orais são permitidos, mas devem ser usados ​​em conjunto com um método contraceptivo de barreira devido ao efeito desconhecido da interação medicamentosa.
• As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
• Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 28 dias após a interrupção do tratamento e não devem ter filhos nesse período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.
• Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.
• O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida.
• Indivíduos com > 1 + proteinúria no teste de fita reagente serão submetidos à coleta de urina de 24 horas (h) para avaliação quantitativa da proteinúria. Indivíduos com proteína na urina >= 1 g/24 h serão inelegíveis.
• Hemoptise ativa (sangue vermelho brilhante de pelo menos 0,5 colher de chá) dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Terapia anterior com inibidores de mTOR (por exemplo, sirolimus, temsirolimus, deforolimus) e/ou lenvatinib. Terapias antiangiogênicas prévias (incluindo, entre outras, bevacizumabe, aflibercept, sunitinibe e/ou pazopanibe) são permitidas.
• Outra malignidade ativa (exceto melanoma in situ definitivamente tratado, carcinoma basocelular ou escamoso da pele ou carcinoma in situ do colo do útero ou da bexiga) nos últimos 24 meses.