Lenvatinib y everolimus en el tratamiento de pacientes con tumores carcinoides irresecables avanzados

Criterios de inclusión:

• Tumores carcinoides irresecables bien diferenciados (independientemente del grado) confirmados histológica o citológicamente. Los pacientes con tumores neuroendocrinos múltiples asociados con el síndrome MEN1 serán elegibles
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible radiográficamente. Las lesiones que han recibido terapias locorregionales como la ablación por radiofrecuencia (RF), la radiación o las terapias transarteriales deben mostrar evidencia de enfermedad progresiva según RECIST 1.1 para ser consideradas una lesión diana.
• Los pacientes con otros tumores neuroendocrinos gastrointestinales deben haber tenido una enfermedad progresiva durante los últimos 12 meses, independientemente del número de tratamientos previos. Son elegibles los pacientes con tumores tanto funcionales (que pueden continuar con los análogos de la somatostatina según sea necesario para el control de los síntomas relacionados) como no funcionales.
• Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de detección.
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 - 1.

• Debe haber transcurrido un intervalo suficiente entre la última dosis de la terapia anticancerígena previa (incluidas las terapias citotóxicas y biológicas y la cirugía mayor) y la inscripción, para permitir que los efectos de la terapia previa hayan disminuido:

  • Quimioterapia citotóxica o dirigida: >= la duración del ciclo del régimen de tratamiento más reciente (un mínimo de 3 semanas para todos los regímenes, excepto 6 semanas para nitrosoureas y mitomicina-C)
  • Terapia biológica (p. ej., anticuerpos): >= 4 semanas.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L.
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL.
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L.
• Bilirrubina sérica total = < 1,5 x límite superior normal (LSN).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN, excepto en pacientes con afectación tumoral del hígado que deben tener AST y ALT =< 5 x LSN.
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas >= 50 ml/min.
• El potasio sérico, el sodio, el magnesio, el fósforo y el calcio total (corregido para la albúmina sérica) deben estar dentro de los límites clínicamente relevantes (p. se puede repetir).
• Espirometría y capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) 50% o más de lo normal y saturación de oxígeno (O2) 88% o más en reposo con aire ambiente. No se requieren pruebas de referencia a menos que se sepa que la función pulmonar está gravemente dañada.
• Se requiere una prueba de embarazo negativa (gonadotropina coriónica humana beta [HCG] en suero) dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio en mujeres en edad fértil. La beta-HCG puede ser secretada por un pequeño porcentaje de tumores neuroendocrinos (NET) y ser un marcador tumoral. Por lo tanto, las pacientes con NET con beta-HCG positivo son elegibles si se puede excluir el embarazo mediante ecografía vaginal o si no se espera una duplicación de beta-HCG.

Criterio de exclusión:

• El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a lenvatinib, everolimus o cualquiera de sus excipientes.
• Pacientes con metástasis cerebrales conocidas o sospechadas. Sin embargo, si se completó la radioterapia y/o la cirugía y la evaluación seriada mediante tomografía computarizada (TC) (con realce de contraste) o resonancia magnética nuclear (RMN) durante un mínimo de 3 meses demuestra que la enfermedad es estable y si el paciente permanece asintomático, entonces el paciente puede ser inscrito. Dichos pacientes no deben tener necesidad de tratamiento con esteroides o medicamentos antiepilépticos.
• Pacientes con neoplasias malignas concurrentes o neoplasias malignas dentro de los 3 años anteriores al inicio del fármaco del estudio (con la excepción de tumores comunes a un síndrome de cáncer genético único, es decir, MEN1, MEN2, vHL, TSC, etc., o cáncer de piel de células basales, carcinoma de células escamosas, cáncer de piel no melanoma o cáncer de cuello uterino resecado curativamente tratados adecuadamente).
• El paciente no puede tragar medicamentos orales y/o tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los medicamentos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección intestinal).
• Diagnóstico conocido del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C (las pruebas no son obligatorias).
• Paciente que haya recibido radioterapia dentro de =< 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación dentro de =< 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, y que no se haya recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (las excepciones incluyen alopecia) y /o en quienes se irradió >= 30% de la médula ósea.
• El paciente se sometió a una cirugía mayor dentro de los 21 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se recuperó de los efectos secundarios importantes (la biopsia del tumor no se considera una cirugía mayor).

• Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática < 12 meses antes de la selección
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
  • Miocardiopatía documentada
  • El paciente tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% según lo determinado por exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) en la selección
  • Antecedentes de arritmias ventriculares, supraventriculares, nodales o cualquier otra arritmia cardíaca, síndrome de QT largo o anomalía de la conducción en los 12 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio
  • Síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares de prolongación de QTc
  • En la detección, incapacidad para determinar el intervalo QT corregido usando el intervalo de la fórmula de Fridericia (QTcF) en el electrocardiograma (ECG) (es decir, ilegible o no interpretable) o QTcF > 450 mseg (usando la corrección de Fridericia).
• Presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg. Son elegibles los pacientes con presión arterial sistólica < 150 mmHg o presión arterial diastólica < 90 mmHg con antihipertensivos sin ningún cambio en los antihipertensivos dentro de la semana anterior a la visita de selección.
• Pacientes con condiciones médicas concurrentes graves y/o no controladas que podrían comprometer la participación en el estudio (p. ej., diabetes mellitus no controlada definida por una glucosa > 1,5 LSN a pesar de un tratamiento médico adecuado, enfermedad pulmonar clínicamente significativa, trastorno neurológico clínicamente significativo, enfermedad activa o Infección no controlada, colesterol total en ayunas > 300 mg/dL (o > 7,75 mmol/L) o nivel de triglicéridos en ayunas > 2,5 x ULN a pesar de un manejo médico óptimo
• El paciente tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento.
• Mujeres embarazadas o lactantes, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva (> 5 mUI/mL).

• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 8 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin ovariectomía en caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las pacientes del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente.

  • Combinación de cualquiera de los dos siguientes

    • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla < 1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico
    • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
    • Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.
  • En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora antes de tomar el tratamiento del estudio. Nota: Los anticonceptivos orales están permitidos, pero deben usarse junto con un método anticonceptivo de barrera debido a que se desconoce el efecto de la interacción fármaco-fármaco.
• Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
• Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 28 días después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.
• El paciente recibe actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux.
• Los sujetos que tengan > 1 + proteinuria en la prueba de orina con tira reactiva se someterán a una recolección de orina de 24 horas (h) para la evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los sujetos con proteína en orina >= 1 g/24 h no serán elegibles.
• Hemoptisis activa (sangre roja brillante de al menos 0,5 cucharaditas) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Terapia previa con inhibidores de mTOR (p. sirolimus, temsirolimus, deforolimus) y/o lenvatinib. Se permiten terapias antiangiogénicas previas (que incluyen, entre otros, bevacizumab, aflibercept, sunitinib y/o pazopanib).
• Otras neoplasias malignas activas (excepto melanoma in situ tratado definitivamente, carcinoma de células basales o escamosas de la piel, o carcinoma in situ del cuello uterino o la vejiga) en los últimos 24 meses.