진행성, 절제 불가능한 카르시노이드 종양 환자를 치료하는 렌바티닙과 에베로리무스

포함 기준:

• 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 절제 불가능한 잘 분화된(등급에 관계없이) 카르시노이드 종양. MEN1 증후군과 관련된 다발성 신경내분비 종양이 있는 환자는 자격이 있습니다.
• 환자는 방사선학적으로 측정 가능한 질병이 있어야 합니다. 고주파(RF) 절제, 방사선 또는 경동맥 요법과 같은 국소 요법을 받은 병변은 표적 병변으로 간주되기 위해 RECIST 1.1에 기초한 진행성 질환의 증거를 보여야 합니다.
• 다른 위장관 신경내분비 종양이 있는 환자는 이전 치료 횟수에 관계없이 지난 12개월 동안 진행성 질환이 있어야 합니다. 기능적(관련 증상의 조절을 위해 필요에 따라 소마토스타틴 유사체를 지속할 수 있는) 및 비기능적 종양이 모두 있는 환자가 적합합니다.
• 모든 선별 절차 전에 사전 서면 동의를 얻어야 합니다.
• 환자는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태가 0 - 1이어야 합니다.

• 이전 항암 요법(세포독성 및 생물학적 요법 및 대수술 포함)의 마지막 용량과 등록 사이에 충분한 간격이 경과하여 이전 요법의 효과가 감소되어야 합니다.

  • 세포 독성 또는 표적 화학요법: >= 가장 최근 치료 요법의 주기 기간(모든 요법에 대해 최소 3주, 니트로소우레아 및 미토마이신-C의 경우 6주 제외)
  • 생물학적 요법(예: 항체): >= 4주.
• 절대 호중구 수(ANC) >= 1.5 x 10^9/L.
• 헤모글로빈(Hgb) >= 9g/dL.
• 혈소판 >= 100 x 10^9/L.
• 혈청 총 빌리루빈 =< 1.5 x 정상 상한(ULN).
• 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)(혈청 글루탐산 옥살로아세트산 전이효소[SGOT]) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT)(혈청 글루타메이트 피루브산 전이효소[SGPT]) = < 2.5 x ULN, 단, AST 및 ALT가 있어야 하는 간 종양 관련 환자는 제외 =< 5 x ULN.
• 혈청 크레아티닌 =< 1.5 x ULN 또는 24시간 클리어런스 >= 50mL/분.
• 혈청 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 인 및 총칼슘(혈청 알부민에 대해 보정됨)은 임상적으로 관련된 한계 내에 있어야 합니다(예: 실험실 값이 정상 실험실 범위를 벗어날 수 있지만 이상이 임상적으로 관련이 없는 경우 환자를 등록할 수 있습니다. 반복할 수 있습니다.).
• 일산화탄소(DLCO)가 정상의 50% 이상이고 실내 공기에서 산소(O2) 포화도가 88% 이상인 폐활량 측정 및 확산 능력. 폐 기능이 심각하게 손상되지 않는 한 기본 테스트는 필요하지 않습니다.
• 가임 여성의 경우 연구 치료 시작 7일 이내에 음성 임신 검사(혈청 베타-인간 융모성 성선 자극 호르몬[HCG])가 필요합니다. 베타-HCG는 신경내분비 종양(NET)의 작은 비율에 의해 분비될 수 있으며 종양 마커가 될 수 있습니다. 따라서 양성 베타-HCG를 가진 NET 환자는 질 초음파로 임신을 배제할 수 있거나 베타-HCG의 예상 배가 부족인 경우 적격입니다.

제외 기준:

• 환자는 lenvatinib, everolimus 또는 이들의 부형제에 알려진 과민증이 있습니다.
• 뇌 전이가 알려지거나 의심되는 환자. 그러나 방사선 요법 및/또는 수술을 완료하고 최소 3개월에 걸쳐 컴퓨터 단층촬영(CT)(조영제 증강 포함) 또는 자기공명영상(MRI)에 의한 일련의 평가에서 질병이 안정적인 것으로 입증되고 환자가 남아 있는 경우 무증상이면 환자를 등록할 수 있습니다. 이러한 환자는 스테로이드나 항경련제로 치료할 필요가 없어야 합니다.
• 동시 악성종양 또는 연구 약물 시작 전 3년 이내에 악성종양이 있는 환자(단일 유전성 암 증후군에 공통적인 종양, 즉 MEN1, MEN2, vHL, TSC 등 또는 적절하게 치료된 기저 세포 피부암, 편평 세포 암종, 비흑색종 피부암 또는 근치적으로 절제된 자궁경부암).
• 환자는 경구 약물을 삼킬 수 없거나 위장(GI) 기능 장애 또는 연구 약물의 흡수를 크게 변경할 수 있는 위장관 질환(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 메스꺼움, 구토, 설사, 흡수장애 증후군 또는 작은 위장관 질환)이 있습니다. 장 절제술).
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 또는 C형 간염의 알려진 진단(검사는 의무 사항이 아님).
• 연구 약물을 시작하기 전 =< 4주 이내에 방사선 요법을 받았거나 완화를 위한 제한된 필드 방사선을 연구 약물 시작 전 =< 2주 이내에 받았고 이러한 요법의 관련 부작용(예외에는 탈모증 포함)에서 등급 1 이상으로 회복되지 않은 환자 및 /또는 골수의 >= 30%가 조사된 사람.
• 환자는 연구 약물을 시작하기 전 21일 이내에 대수술을 받았거나 주요 부작용에서 회복되지 않았습니다(종양 생검은 대수술로 간주되지 않음).

• 다음 중 하나를 포함하여 손상된 심장 기능 또는 임상적으로 중요한 심장 질환:

  • 급성 관상동맥 증후군(심근경색증, 불안정 협심증, 관상동맥 우회술, 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입 포함) 또는 증상이 있는 심낭염의 병력이 스크리닝 전 12개월 미만
  • 문서화된 울혈성 심부전 병력(뉴욕 심장 협회 기능 분류 III-IV)
  • 문서화된 심근병증
  • 스크리닝 시 다중 게이트 획득(MUGA) 스캔 또는 심초음파(ECHO)에 의해 결정된 환자의 좌심실 박출률(LVEF) < 50%
  • 연구 약물을 시작하기 전 12개월 이내에 심실, 상심실, 결절성 부정맥 또는 기타 심장 부정맥, 긴 QT 증후군 또는 전도 이상 이력
  • 선천성 QT 연장 증후군 또는 QTc 연장의 가족력
  • 스크리닝 시, 심전도(ECG)의 Fridericia 공식(QTcF) 간격을 사용하여 수정된 QT 간격을 결정할 수 없음(즉: 읽을 수 없거나 해석할 수 없음) 또는 QTcF > 450msec(Fridericia의 보정 사용).
• 수축기 혈압 > 150 mmHg 또는 이완기 혈압 > 90 mmHg. 스크리닝 방문 전 1주 이내에 항고혈압제의 변화 없이 항고혈압제에서 수축기 혈압 < 150 mmHg 또는 이완기 혈압 < 90 mmHg인 환자가 자격이 있습니다.
• 연구 참여를 위태롭게 할 수 있는 동시 중증 및/또는 통제되지 않은 동시 의학적 상태가 있는 환자(예: 적절한 의학적 치료에도 불구하고 포도당 > 1.5 ULN으로 정의되는 통제되지 않는 진성 당뇨병, 임상적으로 유의한 폐 질환, 임상적으로 유의한 신경계 장애, 활동성 또는 제어되지 않는 감염, 공복 총 콜레스테롤 > 300mg/dL(또는 > 7.75mmol/L) 또는 공복 트리글리세리드 수준 > 2.5 x ULN
• 환자는 의료 요법에 대한 비순응 또는 동의를 부여할 수 없는 이력이 있습니다.
• 임신 또는 수유 중인 여성, 여기서 임신은 임신 후부터 임신이 끝날 때까지의 여성 상태로 정의되며 양성 hCG 실험실 테스트(> 5 mIU/mL)로 확인됩니다.

• 연구 기간 내내 그리고 연구 약물 중단 후 8주 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 한, 생리학적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의되는 가임 여성. 매우 효과적인 피임 방법은 다음과 같습니다.

  • 환자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우 완전한 금욕. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
  • 여성 불임술(난소절제술 단독의 경우 유무에 관계없이 외과적 양측 난소절제술을 받은 경우, 여성의 생식 상태가 후속 호르몬 수치 평가에 의해 확인된 경우에만).
  • 남성 불임 수술(스크리닝 전 최소 6개월). 연구에 참여하는 여성 환자의 경우 정관 수술을 받은 남성 파트너가 해당 환자의 유일한 파트너여야 합니다.

  • 다음 두 가지 중 하나의 조합

    • 경구, 주사 또는 이식 호르몬 피임법 또는 비슷한 효능(실패율 < 1%)을 갖는 다른 형태의 호르몬 피임법(예: 호르몬 질 고리 또는 경피 호르몬 피임법)의 사용
    • 자궁 내 장치(IUD) 또는 자궁 내 시스템(IUS) 배치
    • 장벽 피임 방법: 살정제 폼/젤/필름/크림/질 좌약이 포함된 콘돔 또는 폐색 캡(격막 또는 자궁경부/볼트 캡).
  • 경구 피임약을 사용하는 경우 여성은 연구 치료제를 복용하기 전에 동일한 알약을 안정적으로 복용해야 합니다. 참고: 경구 피임약은 허용되지만 약물 간 상호 작용의 알려지지 않은 효과로 인해 장벽 피임법과 함께 사용해야 합니다.
• 여성은 폐경 후로 간주되며 적절한 임상 프로필(예: 적절한 연령, 혈관 운동 증상의 병력) 또는 적어도 6주 전에 외과적 양측 난소 절제술(자궁 절제술 유무에 관계없이) 또는 난관 결찰술을 받았습니다. 난소절제술 단독의 경우 여성의 가임 상태가 후속 호르몬 수치 평가를 통해 확인된 경우에만 가임 가능성이 없는 것으로 간주됩니다.
• 성적으로 활동적인 남성은 약물을 복용하는 동안과 치료 중단 후 28일 동안 성교 중에 콘돔을 사용하지 않는 한 이 기간 동안 아이를 낳아서는 안 됩니다. 정액을 통해 약물이 전달되는 것을 방지하기 위해 정관 수술을 받은 남성도 콘돔을 사용해야 합니다.
• 프로토콜을 준수하지 않거나 준수할 수 없는 환자.
• 환자는 현재 치료, 예방 또는 기타 목적으로 와파린 또는 기타 쿠마린 유래 항응고제를 투여받고 있습니다. 헤파린, 저분자량 헤파린(LMWH) 또는 폰다파리눅스를 사용한 치료가 허용됩니다.
• 소변 딥스틱 검사에서 > 1+ 단백뇨를 갖는 피험자는 단백뇨의 정량적 평가를 위해 24시간(h) 소변 수집을 받게 됩니다. 소변 단백질이 >= 1g/24시간인 피험자는 부적격합니다.
• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 3주 이내에 활성 객혈(적어도 0.5 티스푼의 선홍색 혈액).
• mTOR 억제제(예: 시롤리무스, 템시롤리무스, 데포롤리무스) 및/또는 렌바티닙. 이전의 항혈관신생 요법(베바시주맙, 애플리버셉트, 수니티닙 및/또는 파조파닙을 포함하되 이에 국한되지 않음)이 허용됩니다.
• 지난 24개월 이내에 기타 활동성 악성 종양(완전히 치료된 피부의 상피내 흑색종, 기저 또는 편평 세포 암종, 또는 자궁경부 또는 방광의 상피내 암종 제외).